美院士开发新型癌症免疫疗法

　　Dana-Farber癌症研究所的科学家们在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上的一项新研究中报告称，针对某些免疫系统细胞双重特性的基础研究，为开发出一种新的癌症免疫疗法，避开与其他方法相关的一些缺点打好了基础。

　　这种新方法可通过改变散布于肿瘤的一些关键免疫系统细胞的身份，来发动对肿瘤的免疫系统攻击。调节性T(Treg)细胞通常会阻止它们好斗的表亲效应T (Teff)细胞攻击肿瘤。研究人员证实除去Tregs中的一个关键蛋白可使得Tregs失稳定而变成Teffs，参与破坏肿瘤。

　　至关重要的是，研究作者证实Treg转变为Teff只发生于在许多肿瘤中盛行的炎症条件下。由此，全身正常组织中的Tregs会继续对局部的Teffs发挥抑制作用，保护健康器官和组织免受攻击。这唤起了人们对于将免疫系统火力集中于肿瘤，而不产生残留损伤和有害副作用的新疗法的期望。

　　帮助领导了这项研究的美国科学院院士、Dana-Farber癌症研究所癌症免疫学与病毒性系教授Harvey Cantor博士说：“当前许多的免疫疗法涉及耗尽或阻断Tregs，以改变平衡转向Teff细胞。然而，这冒着触发自身免疫反应的风险，会导致Teff细胞攻击正常及恶性组织。我们方法的关键点在于，选择了肿瘤内的Tregs进行转换，让身体其他部位的Tregs不发生改变。”

　　这项研究建立在Cantor、资深作者Hye-Jung Kim博士和同事们以往的研究基础上。在发表于去年《科学》(Science)杂志上的一项研究中，他们报告称只要Tregs具有足够高水平的Helios蛋白，在炎症条件下它们可以维持免疫抑制特性。夺去Tregs充足的Helios可使得它们丧失这一身份，转变为Teff细胞(美院士Science开辟癌症免疫疗法新策略)。

　　新研究探讨了是否可以利用这种转变在癌症中实现治疗目的。

　　第一组实验涉及Treg细胞中丧失Helios的工程小鼠。当给这些动物注射黑色素瘤或结肠癌细胞时，它们会比具有正常Treg细胞的小鼠以更慢的速度形成肿瘤。“检查这些动物的肿瘤组织显示了一组不稳定的调节性T细胞，其中许多转变成为了Teffs，”Kim说。

　　随后研究人员探究了消除定居肿瘤的Tregs中的Helios生成是否可以产生同样的效应。研究人员测试了几种抗体，它们可以结合Tregs上一些关键受体，导致Helios生成减少。他们选择了一种很好发挥作用的抗体，在肿瘤负载Treg的小鼠中进行了测试。当他们分析肿瘤组织时，明显看到抗体触发了Tregs转变为Teffs。

　　Cantor评论道：“这代表了癌症免疫治疗的下一个阶段。我们现在获得了一种非常特异的靶向途径来诱导效应T细胞攻击癌症，同时降低对健康组织的副作用风险。下一步将是组织一项临床试验在患者中采用这种方法。”

　　当前以T细胞为基础的癌症免疫治疗只对小部分的患者群体起效。因此，需要新的癌症免疫疗法来让更多的患者受益。在发表于2016年3月17日Nature杂志上的研究中，中科院上海生命科学研究所生物化学与细胞生物学研究所(SIBCB)的许琛琦研究小组与李伯良课题组发现，抑制胆固醇酯化可以增强CD8+ T细胞(也称作杀伤性T细胞)的抗肿瘤活性(中科院Nature研究开辟癌症免疫治疗新领域)。

　　来自中科院生物物理研究所、德克萨斯大学西南医学中心的研究人员，报告了一种能够让癌症治疗更上一层台阶的新策略，以及一种测试和完善这种新型免疫治疗的方法。研究结果发布在在2016年的Cancer Cell杂志上(中科院傅阳心Cancer Cell：如何改善癌症免疫治疗)。

　　中科院Nature研究开辟癌症免疫治疗新领域

　　作为免疫系统中的重要成员，T细胞可以提供肿瘤监测，并发挥直接的抗肿瘤效应。但肿瘤可以通过肿瘤微环境中的各种机制来逃避T细胞的攻击。重激活T细胞的抗肿瘤效应已在各种癌症的治疗中显示出极大的临床获益。然而，当前以T细胞为基础的癌症免疫治疗只对小部分的患者群体起效。因此，需要新的癌症免疫疗法来让更多的患者受益。

　　在发表于3月17日《自然》(Nature)杂志上的新研究中，中科院上海生命科学研究所生物化学与细胞生物学研究所(SIBCB)的许琛琦(XU Chenqi)研究小组与李伯良(LI Boliang)课题组发现，抑制胆固醇酯化(cholesterol esterification)可以增强CD8+ T细胞(也称作杀伤性T细胞)的抗肿瘤活性。

　　这种提高T细胞功能的新方法或可作为当前癌症免疫疗法，如免疫检查点阻断剂的补充治疗。

　　研究人员从新的角度调查了T细胞抗肿瘤免疫。他们认为，调节T细胞代谢可使得杀伤性T细胞“在代谢上更适合于”对抗肿瘤细胞。作为脂膜的重要组分，胆固醇对T细胞的信号传导及功能极为重要。

　　科学家们发现，抑制胆固醇酯化酶ACAT1可以提高细胞膜胆固醇水平，由此促进T细胞信号传导和杀伤过程。他们利用一种ACAT1小分子抑制剂阿伐麦布(avasimibe)来治疗小鼠肿瘤模型中的癌症，显示出很好的抗肿瘤效应。结合阿伐麦布和检查点阻断药抗PD-1抗体显示出更好的抗肿瘤效应。

　　这项研究开辟了癌症免疫治疗的新领域，鉴别出了ACAT1是一个有前景的药物靶点。值得一提的是，阿伐麦布已在一些临床试验中进行测试用来治疗动脉粥样硬化，具有很好的人类安全记录。因此，阿伐麦布会是癌症免疫治疗一个很好的候选药物。

　　许琛琦博士与李伯良博士的研究方向分别是淋巴细胞的信号传导及胆固醇代谢平衡的基因表达调控。近年来，两位研究人员均取得了不少重要的研究成果。

　　2012年8月，李伯良研究员与宋保亮研究组合作，发现脂质合成与能量代谢之间的联系，并提出gp78可作为治疗肥胖、糖尿病等代谢疾病的靶标。研究成果公布在Cell Metabolism杂志上(上海生化与细胞所连发Nature，Cell子刊文章揭示分子机制)。

　　2012年12月，许琛琦研究员与中科院合肥物质科学研究院的王俊峰研究员合作，证实钙离子(Ca2+)通过调节脂质电荷调控了T细胞受体的激活。相关论文发表在Nature杂志上(中科院最新Nature文章)。

　　2014年7月，许琛琦研究员与上海生命科学研究院的季红斌研究员以及中科院长春应用化学研究所的王宏达研究员一起证实，阴离子脂质PIP2与EGFR近膜(JM)结构域之间的离子互作调控了EGFR独特的膜空间分布以及它的激活和功能。研究结果发表在Cell Research杂志上(中科院Cell Res揭示癌症EGFR信号活化新机制)。

　　作为“卷轴”缠绕DNA的组蛋白的一个单一的基因缺陷被发现和儿童癌症相关，这个研究发表在5月13日的Science上。

　　Wisconsin-Madison大学医学院的助理教授PeterW. Lewis说：“大多数的癌症需要多个突变，但我们发现这个特殊的突变就能会形成肿瘤。”

　　1、组蛋白的作用

　　组蛋白就是从它们包装和组织的那个基因组中获得其表达模式。Lewis说：“组蛋白的日常工作是包装基因组。组蛋白将6英尺的DNA包装成直径只有几微米。”

　　组蛋白在活化或沉默基因的级联反应中起作用。在这个过程中，被可吸引蛋白质的特殊的化学基团修饰，然后激发更多的反应。最终的结果可能是蛋白质的形成，利用DNA的另一个途径或者是DNA沉默。

　　2、作者之前关于组蛋白突变的研究

　　Lewis在到Wisconsin-Madison大学之前就开始研究组蛋白突变。在2013年的一篇文章中，他和他的同事发现了组蛋白的突变和一种致命的脑肿瘤DIPG相关的机制。

　　因为DIPG突变总是在组蛋白基因的同一位置改变相同的氨基酸。Lewis知道这里面有点特别。

　　在以前关于DIPG的工作中，Lewis发现突变会导致组蛋白抑制酶PRC2。PRC2是通过压缩包装基因使它们失活。然而如果PRC2自身被组蛋白突变所抑制，这个沉默作用也就失去了。Lewis说：“这导致异常的基因表达。”

　　基因沉默是不可缺少的。尽管几乎所有的人类细胞类型包含20,000个基因，但Lewis说“大部分在任何给定的细胞类型中是关闭的，因为它们是包装起来的，不能作为蛋白质翻译的模板。”

　　3、一个组蛋白基因的突变会导致癌症

　　在目前的研究中，Lewis和同事显示了组蛋白突变的非凡力量。他说：“没有人曾想过单一的组蛋白突变会导致癌症，因为你从每个双亲中获得15份组蛋白的基因。其它基因可能会补偿单基因的突变。”

　　在2014年，Lewis和他的同事发现，组蛋白在K27未知的突变会阻断神经干细胞的分化，使其保持一种容易失控生长的原始状态。

　　不久之后，在英国的一个研究小组发现百分之九十五的成软骨细胞瘤——青少年中罕见的骨髓癌在组蛋白基因的K36位点包含了一个相似的突变。

　　这篇新的Science上的研究主要集中在K36突变，它阻止了可以形成软骨、骨和脂肪的干细胞类型转化。当研究人员把突变插入到小鼠，产生了一个未分化的小儿肉瘤(结缔组织)的癌症，这可能是由于K36突变引起的干细胞发育的阻滞。

　　Lewis和他来自于Rockefeller 和McGill大学的同事还筛查了未分化肉瘤的人体组织，在百分之二十的样品中有相同的K36的突变。Lewis说：“我们从小鼠中学习到的反应在人类疾病中，这并不仅仅是一些小鼠中奇怪的假象。”

　　尽管一些基因突变本身足以引起癌症。但这是第一次证明了组蛋白的基因突变会引起癌症。Lewis说结果是让人吃惊的：“因为有29个完整的组蛋白基因，而其它在成年人肿瘤中存在的突变都没有。这就是我们说的显性失活，就像一个烂苹果烂掉一箩筐。这些是非常强的突变。”

　　关于特定癌症的基础知识对开始药物测试时必不可少的。Lewis说：“除非你有这个模型，你要从哪里开始?”

　　Lewis说：“涉及组蛋白突变的酶和很多常见的癌症有关。”他正与制药公司合作来找出突变组蛋白是如何抑制这种酶的。

　　一个抑制PRC2的药物或许能够抑制该酶过度活化的转移性乳腺癌。

　　Lewis指出组蛋白修饰可与其它机制共同发挥作用，因此除了癌症，它对于更广泛地理解人类的发育很重要。