止吐药启示录 辅助药也有春天

　　美国临床肿瘤学会(ASCO)50年庆典的重头戏是投票选出了过去五十年的“现代肿瘤学五大进展”，其中具有显著改善众多患者生存质量的止吐药的入选，体现了医学界对患者的关怀。评论认为，强大的止吐药物使大多数癌症患者在门诊接受化疗成为可能，并使对日常工作和生活的影响降到最低。这些药物不仅能缓解紧张以及治疗引起的恶心呕吐，而且可以使患者一次常规住院完成整个疗程的治疗，存活时间更长且生活质量更高。

　　对于肿瘤治疗，人们最大的期待是将癌细胞杀死，从而使生命得以完美延续;然而受制于现代医学的发展进程，人们只能退而求其次以期获得相对较长的生存率。对于在治疗过程中患者因化疗放疗等产生的恶心、呕吐、发热及脱发等关注度则较少。

　　恶心呕吐是化疗等治疗过程中最常见的毒性反应，有数据统计70%～80%的化疗患者有恶心呕吐的经历。呕吐按发生时间分为先期性呕吐、急性呕吐和延迟性呕吐。许多癌症患者在按方案接受治疗的过程中，往往出现频繁和长时间的呕吐，严重影响了病人的进食及饮水，并因伴有不同程度的脱水、代谢紊乱，使体重下降，导致患者更加疲惫和虚弱。因而不少患者因惧怕恶心和呕吐反复发作，宁愿推迟甚至拒绝进一步治疗导致疗程受到影响。因此呕吐已成为癌症治疗过程中需要着重考虑的问题之一。

　　随着对因治疗引发的恶心呕吐机制研究的不断了解，市场开发出了多种类型的止吐药物。由早期药物主要针对多巴胺D2受体和呕吐中枢，到中期后高选择性针对的5-HT3受体，再到近二十多年来以P物质及NK-1受体作为开发止吐药物的新靶点，该类药物经过了近一个甲子年的发展。

　　第一阶段标志性药物：甲氧氯普胺、地塞米松

　　甲氧氯普胺(胃复安、灭吐灵)属于多巴胺受体拮抗剂，是1979年FDA批准的新分子实体，临床用于各种原因引起的恶心、呕吐、食欲不振等。由于具有小剂量使用可阻滞D2受体，大剂量又可阻滞5-HT3受体的特点，因而在很长一段时间内成为了控制化疗呕吐的首选药物。但其长时间大剂量使用容易引起锥体外系反应，如歪脖子、无法静坐、牙关紧闭等，因而逐渐被新一代止吐药所替代。

　　地塞米松是1958年默克开发的新分子实体，属于糖皮质激素。糖皮质激素具有多种生理作用，研究表明皮质激素可能通过抗炎及抗毒素的作用，减轻外周神经的损害，保持正常的胃肠动力，从而使迟缓呕吐减轻，因而对顺铂所致的呕吐有明显的作用。

　　近年来由于胃复安类等药物并非专用于治疗和预防呕吐，其在治疗此类呕吐时引发的副作用明显，因而在临床上使用受到限制。与前者不同，地塞米松类药物目前仍被推荐使用，临床上与5-HT3受体拮抗剂或/和NK-1受体拮抗剂联合仍用于高致吐性药物引发的呕吐防治。

　　第二阶段标志性药物：司琼类

　　司琼类属于5-HT3受体阻断剂，其机理是通过选择性阻断外周和中枢的5-HT3受体，从而有效控制化疗引起的呕吐。因其效果显著、不良反应小而得到了较好的临床应用。至1991年第一代5-羟色胺受体拮抗剂昂丹司琼问世以来，此类药物被广泛用于癌症化疗、放疗及麻醉、术后引起的恶心和呕吐。目前5-HT3受体拮抗药已经成为了止吐药市场的主流产品。FDA批准了数个司琼类药物以及其复方制剂上市。

　　当然还有非美国上市的1992年山德士的托烷司琼、1994年日本吉富制药的阿扎司琼以及1996年日本山之内的雷莫司琼等产品。它们对急性呕吐疗效明显，提高了急性呕吐的控制率。司琼类止吐药在取得临床认可的同时，也获得了良好的业绩。1990年葛兰素的昂丹司琼在英国获批上市，2006年达到其销售峰值的8.47亿英镑，虽说专利到期后全球销售下降了77%，但对于一个辅助药来说不得不说是个奇迹。目前国内止吐药市场以司琼类为绝对主力，其2015年的份额占到九成九。

　　第三阶段标志性药物：匹坦类

　　P 物质及其受体是研究化疗导致呕吐治疗药物的新靶点，P物质主要存在于中枢神经系统和胃肠道，与NK-1受体结合力最强;研究证明静脉注射P物质可引起呕吐，而应用选择性NK-1受体阻断剂可阻断细胞毒化疗药物所致的呕吐。

　　匹坦类属于NK-1受体阻断剂。阿瑞匹坦是全球首个获批的NK-1受体拮抗剂类止吐药，FDA于2003年获准其上市销售。临床上与其它止吐药联用预防高致吐性化疗所致的急性或延迟性恶心。临床试验表明， 匹坦类对化疗引起的急性恶心和呕吐与司琼类有相同的作用，对延迟性呕吐作用优于司琼类，并且匹坦类有较好的耐受性，在临床前期应用中没有出现明显的副作用。

　　至首个NK-1受体拮抗剂阿瑞匹坦上市开始，匹坦类止吐药陆续获得批准，使得该类药物品种不断丰富。虽然葛兰素抗呕吐新药Rezonic(卡索匹坦)，被FDA要求递交更多药物疗效方面的信息，而使最终审批时间不够确定，但不妨碍匹坦类药物的上市脚步。

　　2013年默沙东的阿瑞匹坦胶囊获得进口批件，至此所有司琼类止吐药加上阿瑞匹坦均有在国内销售，市场份额以司琼类为绝对主力，而匹坦类还处于拓展期。而没有进入国内的其他匹坦类，福沙匹坦二甲葡胺粉针有江苏豪森以及正大天晴完成了临床试验;奈妥匹坦/帕洛司琼的相关试验正在进行中。

　　4月13日召开的国务院常务会议决定，从2016年5月1日起两年内，一是对企业职工基本养老保险单位缴费比例超过20%的省份，将缴费比例降至20%;单位缴费比例为20%且2015年底基金累计结余可支付月数超过9个月的省份，可以阶段性降低至19%。二是将失业保险总费率由现行的2%阶段性降至1%—1.5%，其中个人费率不超过0.5%。上述两项措施的具体方案由各省(区、市)确定。

　　随后，各地社保降费方案陆续出炉。记者梳理发现，目前至少已有上海、重庆、四川、新疆、山西、江西、陕西、天津、湖北、河南、山东、广西等10多个省份出台了本地社保降费方案。

　　在养老保险费率方面，上海提出养老保险企业的单位缴费费率下调1个百分点，即从21%降到20%;重庆、四川、新疆、山西、江西、天津、湖北、河南、广西等地则将企业职工基本养老保险单位缴费比例从20%降至19%。

　　在失业保险费率方面，湖北、陕西、广西、重庆、山西、江西等地将失业保险费率降至1%;河南将失业保险费率由2%降为1.5%。其中，在个人费率方面，湖北、河南将个人费率降至0.3%，广西、天津、重庆等地降至0.5%。

　　部分地区提出降低医保费率

　　记者注意到，各地的社保降费方案不只局限于降低养老保险、失业保险费率，一些地区还提出了降低医疗保险费率。

　　重庆提出，降低参保企业城镇职工基本医疗保险单位缴费比例0.5个百分点，从8%降至7.5%;上海提出，医疗保险单位缴费费率下调1个百分点，即从11%调整为10%

　　一些地区则有条件的降低了医保费率。山东提出，职工基本医疗保险基金累计结存规模超过12个月平均支付水平的统筹地区，2016年可适当降低职工基本医疗保险单位缴费比例;广西也明确，各统筹地区在确保参保人员医疗保险待遇水平不降低、保证医疗保险制度平稳运行、基金收支平衡不出现缺口的前提下，可以阶段性降低企业缴纳职工基本医疗保险费的缴费比例。

　　此外，一些地区还降低了生育保险、工伤保险费率。如，广西提出，生育保险费率从原来的 0.5%—1%(各市费率不同)降至 0.5%以内;工伤保险费实际平均费率从原来的 1%降至 0.75%。

　　强调社保待遇不会降低

　　对于下调社保费率，民众担心的问题之一是未来社保待遇是否会随之降低。对此，多地强调，费率降低后，参保人员社会保险待遇标准不会降低。

　　湖北表示，阶段性降低社会保险费，不会影响参保人员的各项待遇水平，下一步，将加大工作力度，完善配套措施，确保参保人员各项待遇按时足额支付。

　　上海也提出，本市职工社会保险基金的收支情况较好，有一定的积累且年度有结余。这次职工基本养老保险、医疗保险和失业保险费率的下调，不会影响到参保人员的总体待遇水平。

　　在社保待遇水平不受影响的同时，职工拿到手的工资是否会有变化?记者注意到，在失业保险方面，湖北、河南、广西、天津、重庆等一些地区还降低了个人缴费比例，这意味着，这些地方的企业职工拿到手的工资有望变多一些。