中药标准国际化的拓荒之旅

　　记中科院上海药物研究所中药现代化研究团队

　　2004年，上海药物所中药现代化研究中心落户张江的郭守敬路。周边荒芜，一天看不到几辆车，看不见几个人。2010年，中药标准化技术国家工程实验室搬到了更偏僻的海科路。一到晚上，连个路灯都没有。如果加班做实验，只能啃方便面，因为这里只有药物所孤零零的一幢楼。

　　在一次次的垦荒辟地中，中药标准化技术国家工程实验室渐成气候。而这也正暗合了中药标准国际化的拓荒之旅。

中科院上海药物研究所中药现代化研究团队

　　有人说中药是自然之道，也有人说它“丸散膏丹，神仙难辨”，这里暗藏着一个玄机：中药的化学成分和作用机理非常模糊。正是由于缺乏科学、全面的中药质量控制标准，中药无法被世界广泛接受，同时还受到日本、韩国、印度等传统医药产品的冲击，目前只占国际草药市场销售份额的10%。中药要为世界接受，就要用世界语言表达，用现代科技给出科学证据。由首席科学家果德安领衔的上海药物所中药现代化研究团队，作为中国学者，制订了第一个进入美国和欧洲药典的中药标准，初步实现了国务院提出的“中药标准主导国际标准制订”战略目标。

　　一次失利，刺激出一位拓荒者

　　褐色的秦皮，刚从各地采集来，整齐地铺陈在上海药物所实验室里，散发着淡淡的中药味。首席科学家果德安，就是在这药香中，娓娓道来他和中药的不解之缘。

　　他给记者讲了个故事，里面有他挥之不去的心结。2008年，中美在国家层面上签订了药典合作备忘录。当时有140多个国家应用美国药典药品标准，该药典在方法学上比较科学、合理和严谨，利于甄别真伪优劣。我国曾经向美国药典委提交过4个中药标准，分别是丹参、葛根、穿心莲和积雪草。美国药典委员会说不符合要求，药品控制的成分太单一，比如丹参只提供了主要成分丹参酮，其它成分如何控制并没有提及。而这时，印度“悄无声息”提交了穿心莲和积雪草，并获得美国药典委的认可。这件事情，让果德安和团队一直“耿耿于怀”，制定标准才能掌握话语权。当时美国药典还没有中国学者提供的中药标准，果德安决定做拓荒者。他从美国带回比砖头还要厚的美国药典技术指南，带领团队一起攻关。冲刺的3个月里，大家一天只睡五六小时，技术指南也被翻得破旧。天道酬勤，果德安团队提交的丹参标准以全票通过，成为由中国学者制订的、第一个进入美国药典的中药标准。美国药典委员会副总裁詹卡斯普罗博士称赞该团队制订的植物药标准在他们所有标准中质量最高，药典委员会明确提出将这一标准作为今后中药进入美国药典的“模板与典范”。中药国际化走出了具有历史意义的一步。随后灵芝、三七、五味子、红参、薏苡仁等中国学者制定的9种中药标准被美国药典收录。

　　紧接着，欧洲药典成为团队下一个目标。欧盟37个成员国均执行欧洲药典药品标准。该药典专家委员会没有来自成员国以外的专家，也不允许成员国以外的专家制定中药标准。欧盟规定2011年5月1日之后，未经注册的中成药不得在欧盟市场上销售。然而，到禁令截止的时间，没有一个中成药成功注册。果德安起初只是欧洲药典委员会的观察员，就连发言也受到限制，后来他在药材来源、质量控制指标、验证方法上提出了许多独到见解，因此在2014年破例进入欧洲药典委员会。果德安也因此成为唯一在中国、美国和欧洲药典同时担任药典委员的学者。当时，一些难度比较大的中药如附子标准已经做了快10年，仍然没有头绪。果德安主动提出协助完成附子标准的起草工作，不到半年，带领团队交了一份漂亮答卷，获得了欧洲药典委全体专家认可，即将在欧洲药典论坛公示。正是一次次攻坚克难，果德安团队陆续完成了钩藤、桔梗、牛膝等十余个欧洲药典的中药质量标准。其中，钩藤是中国学者独立完成的第一个进入欧洲药典的中药标准。

　　不是制定一个不可企及的标准

　　有的制药企业起初不理解，觉得把标准提高了，中药销路更窄了。“我们做的事情是强调标准的科学性，而不是制定一个不可企及的高标准。”果德安说。美国药典原本想规定丹参酮在丹参中所占总量不得少于0.2%，这样就把中国许多产地的合格丹参挡在了标准外面。后在果德安据理力争下，并提供了大量“让人信服”的数据，使得这一标准下降到了0.1%。如此一来，中国许多产地的丹参都可以入药了。

　　欧美的药品监管部门对中医药的认识与了解比较粗浅，也没有用药经验，果德安多次往返美国和欧洲，有时甚至自费出去，与之建立了长期的合作机制。如今每年一次的中美药典论坛，使得两国的研究理念逐渐达成共识。欧洲药典则与我国中医药管理局签署了中药标准研究的合作协议。果德安先后获得美国国际植物药科学大会首届杰出贡献奖、美国植物药委员会诺曼·方斯沃斯卓越研究奖、张安德中医药国际贡献奖和美国生药学会瓦罗·泰勒杰出贡献奖等奖项。其中，在美国颁发的三个国际奖项，他是唯一的亚洲和华人获奖学者。

　　不同于传统的中药质量标准研究方法，果德安创新了“化学分析-体内代谢-生物机制”的系统分析方法，制定简便、可行适用的中药质量控制标准。这一系统分析方法获得了2012年度国家自然科学奖二等奖。

　　不为人所知的是，在拿下这个重要奖项的前后，正是这个团队最艰难的时候。科研人员的工资长达一年时间没有着落，果德安天天晚上睡不着，甚至掉头发。相比美国高达50%的科研人头费，当时的这个科研团队按规定只能拿出5%科研经费作为劳务费，偏偏那时候新药研发还没有阶段性成果，也缺乏企业的横向经费支持。为了让团队安心工作，果德安一个人扛下此事，“偷偷地”向所里打了一年“白条”。就算在最困难的时候，这个团队也没有裁减过一个人。

　　用科学技术解开中药密码

　　中药是个富矿，不仅仅有青蒿素。最近临床发现，靛玉红可用于治疗慢性粒细胞白血病。“年轻人不太接受中药，这正说明中药现代化不够。”果德安介绍，早在建所之初，上海药物所创始人赵承嘏先生就确立“用现代科学技术研究中药”的目标，开创了用植物化学方法进行中草药系统研究的先河。

　　中药现代化研究中心的宣利江研究员，对丹参进行了长期研究，找到了其中最为有效的成分，从而建立了包括指纹图谱在内的明确有效成分、充分反映疗效和安全性的质量标准。“大多数传统药物的质量控制只有10%左右，而丹参多酚酸盐的质量控制近乎100%，这样就使得其疗效和安全性得到了很好的保证。”2005年，丹参多酚酸盐及其粉针剂获得了新药证书，被国家发改委列为中药现代化示范工程项目。2006年药品上市后，累计销售额超过170亿元，惠及1000万患者。据统计，该药已进入中国医院用药前10位。

　　在丹参进入美国药典之前，果德安团队就对现代中药丹七通脉片进行了成药的研究。丹七方始于清末名医施今墨先生，对冠心病心绞痛有较好的疗效。丹参中的活性成分长期存在口服吸收差的问题，丹七通脉片成功解决了这一难题。目前正进行二期临床研究。

　　果德安提出的中药标准国际化“三步曲”：建立系统分析方法——构建整体标准体系——国际主流药典广泛采纳与应用，如今前两步路径已通，第三步已经破冰，正在路上。

　　接下来，果德安团队将筹建国家中药第三方质量检测中心。等待他们的，也许又是一次拓荒征程。

　　5月9日，湖南省食品药品监督管理局就《湖南省食品生产加工小作坊小餐饮和食品摊贩管理条例(修订草案)》举行立法听证会，参与听证的代表围绕“小作坊小餐饮”如何认定、校园周边食品摊贩如何监管、产品是否有专门提示性标示等焦点问题展开热烈辩论。

　　无独有偶。国务院办公厅日前发布的《2016年食品安全重点工作安排》提出了十一项硬要求，其中就包括制定对食品生产经营小作坊、小摊贩、小餐饮的管理办法。

　　小作坊、街头摊贩，点多面广、准入门槛低，容易成为监管的盲区、空白点，向来是食品安全的重灾区;但另一方面，它们既是灵活就业的重要渠道，又是市场供应不可或缺的辅助领域，在方便群众日常生活上有着市场主渠道无法替代的作用。如何用好、用活这支民生力量，关键是在法律监管上将规矩挺在前面，让从业者一开始就知晓规矩、敬畏法律。

　　随着一连串食品安全问题的曝光，人们对食品安全的担忧与日俱增。老百姓调侃道：“吃荤的怕激素，吃素的怕毒素，喝饮料怕色素，能吃什么心中没数。”

　　其实，在食品安全上，政府不但建立了严格的检验制度，食品违法量刑也不算轻，但目前我国食品安全形势不容乐观。

　　在法律的框架内，监管与被监管方本身是一对矛盾。最好的管理，就是在法律制定中多一点前瞻性，充分预测、考虑监管领域日后可能出现的新情况、新问题，将硬性监管、刚性的法律约束挺在前面。

　　目前，简政放权是激发社会活力的前提，但这并不是说生产、经营主体可以放任自流。建立小作坊、小餐饮和食品摊贩经营者从业前的培训考核机制，让从业者明白从事食品行业有哪些要求，违法违纪会受到哪些惩罚，经过培训考核合格的，才能申请相关经营资质、进入这一行业。把规矩讲在前面，事先划出法律禁止的底线，事后监管就师出有名，且能让人做到心服口服，降低矛盾激化的燃点。

　　“把丑话讲在前面”，是告知、提醒，是为日后可能出现的矛盾纠纷调处预设约束性依据，能做到有章可循、有法可依，监管先走一步，既能堵塞权力寻租的空间，也能让尊法守法者赢得法治社会建设带来的红利。

　　相关链接

　　5月13日，记者从陕西省食品药品监督管理局获悉，为进一步规范食品生产加工小作坊的生产经营行为，落实小作坊食品安全主体责任，省食品药品监督管理局正式出台《关于食品生产加工小作坊实施“一票通”制度的通知》。

　　《通知》明确从5月20日起，在全省食品小作坊实行“一票通”制度，使小作坊生产的食品“来源可追溯、去向可查询、风险可掌控、责任可追究”。

　　“一票通”是依据有关法律法规和实际生产需要，统一格式、统一内容，规范小作坊产品的销售凭证为同一种多联票据。

　　“一票通”内容包括小作坊名称、地址、许可证号、产品名称、单价、生产日期、供货日期、购货单位、收货人信息、流水号等，作为销售台账进行收集、使用和备查。

　　县级食药监管部门统一监制“一票通”票据，加强监督管理，强化日常检查，指导规范填写。对未落实“一票通”制度的小作坊，由县级以上监管部门责令整改。

　　《通知》要求，小作坊应向购货的学校、托幼机构、养老机构、建筑工地等集中用餐单位食堂以及食品经营者、餐饮服务单位提供“一票通”票据。

　　小作坊和采购单位将“一票通”票据按月整理，装订成册备查，保存期限不少于1年。

　　据省食药监局肉制品及工业加工食品监管处处长刘忠琪介绍，实施“一票通”制度后，基层监管人员在检查时通过检查“一票通”，可以较好地解决小作坊食品索票索证的难题。

　　对不能提供“一票通”的小作坊食品禁止流通，用倒逼机制使小作坊业主主动改善生产环境，按照通用技术规范要求积极办理小作坊审查登记证，主动加入到食品安全监管中来。