Science 癌症免疫疗法的“七大关键因素”

　　免疫疗法对临床癌症治疗的影响正在迅速攀升。然而，不同的免疫疗法解决的是癌症-免疫系统交互作用中的不同问题。那么，对每个病人而言，究竟哪种疗法最有效呢?5月6日，在线发表于Science上的题为“The cancer immunogram”的文章中，作者们提出了个体中癌症与免疫系统不同互相作用的框架。他们的目标是聚焦生物标志物研究，帮助指导治疗选择。

　　癌症免疫交互作用的结果依赖于大量的参数，如T细胞抑制机制等;这些参数的“值”在不同的患者之间差异很大。基于癌症-免疫交互作用的多因子特性，生物标志物检测的联合使用成为一种必然的需要。

　　The cancer immunogram(图片来源：Science)

　　这篇文章中提出的Cancer Immunogram假定了T细胞活性是人类肿瘤中的最终效应机制。这绝不意味着肿瘤相关巨噬细胞的抑制、微生物组的调节等没有价值。作者们假设癌症免疫疗法的疗效最终与增强的T细胞活性相关。未来的研究将验证这一假设是否正确。

　　同时作者们也承认，他们对癌症-免疫交互作用的理解依然是不完整的。未来，新的生物标志物可能会添加进来，而一些已有的标志物可能被移除。在这个最初的框架中共包含了以下七个参数：

　　1)Tumor foreignness

　　T细胞与抗原“相遇”的结果受T细胞检查点的调节，如CTLA-4、PD-1。近期的研究表明，人类癌症的“foreignness”很大程度上由其neoantigens的表达决定。DNA错配修复中PD-1抑制活性也与肿瘤的“foreignness”相关，这也是抗PD-1免疫疗法的决定因素。作者们表示，尽管肿瘤“foreignness”可能会在拥有非常高突变负荷的肿瘤中得到保证，但在中等或低水平突变负荷的情况下，只能推断肿瘤的“foreignness”，因此，还需更多这方面的解读。

　　2)General immune status

　　常规免疫状态的分析看似平凡，但可能与很多临床应用相关。研究表明，淋巴细胞数量的减少与黑色素瘤患者中CTLA-4抑制的不良效果相关。此外，嗜中性粒细胞/淋巴细胞的比率与患者接受免疫治疗后的疗效不佳也有关系，而嗜酸性粒细胞数量的增加可能与CTLA-4抗体对黑色素瘤患者的改善结果相关。另一方面，循环血液中骨髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells)的数量似乎是免疫治疗结果的负面预测参数。

　　3)Immune cell infiltration

　　T细胞介导的肿瘤控制需要的一个明显条件是肿瘤反应T细胞(tumor-reactive T cell)浸润到肿瘤中。T细胞浸润的缺乏可能反应了肿瘤foreignness的不足、T细胞启动效率低或者T细胞吸引(attraction)缺乏。通过检测区分这些不同的可能性有望指导治疗的选择。

　　4)Absence of checkpoints

　　T细胞检查点及其对应配体的表达谱可能是非常有价值的生物标志物，因为它们不仅提供了特异性的治疗靶点，也提供了肿瘤特异性T细胞响应多方面的信息。在黑色素瘤中，PD-L1的表达与PD-1和CTLA-4抑制疗法的效果都相关。未来的研究方向包括进一步提高PD-L1作为生物标志物的价值。

　　5)Absence of soluble inhibitors

　　肿瘤炎症相关因子能够促进肿瘤的发展。研究表明，肿瘤相关炎症的肿瘤促进作用可以通过T细胞活性抑制进行调节。

　　6)Absence of inhibitory tumor metabolism

　　在健康的细胞中，有氧条件下，糖酵解后丙酮酸通常会进入三羧酸循环;缺氧条件下，丙酮酸则可在乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)的催化下被还原为乳酸。然而，在癌细胞中，即便在足够氧存在的情况下，丙酮酸也能转化为乳酸。有研究表明，血清中LDH浓度过高与CTLA-4和PD-1抑制疗法的疗效不佳有很大的关系。

　　7)Tumor sensitivity to immune effectors

　　肿瘤细胞对免疫效应器的敏感性分析不仅能够用于鉴定患者对T细胞激活疗法的响应程度，还能够指明T细胞效应器的作用机制。

　　总结

　　理想的cancer immunogram的价值应该体现在回答以下这些问题上：免疫系统能够“看出”肿瘤是foreign吗?患者的免疫状态充分吗?有效应T细胞浸润到肿瘤中的证据吗?肿瘤细胞对T细胞响应敏感吗?要获得这些相关的信息需要进行肿瘤基因组学、免疫组织化学以及对外周血标准检测的联合分析。

　　这个初夏，借助“一带一路”建设，中医药学术交流正在丝路沿线变得日趋频繁，中医药文化也逐渐在沿线国家“生根发芽”。

　　正如西安市人民政府副市长卢凯在2016丝绸之路经济带城市中医发展暨医疗合作论坛开幕上的致辞：“推进西安市‘一带一路’沿线国家地区在传统医学领域的交流合作，对促进传统医学发展、加强参会国医疗交流与合作、提高整体医疗水平具有重要意义。”

　　5月13日上午8点30分，由西安市卫生和计划生育委员会、西安市人民政府外事侨务办公室主办，西安市中医医院承办的首届丝绸之路经济带城市中医发展暨医疗合作论坛在西安市中医医院隆重召开，来自澳大利亚、英国、韩国、日本等9个国家和中国丝绸之路沿线5个地区的中医药代表齐聚一堂，以“弘扬传统医学，加强医疗合作”为主题，进行深入的中医药文化和学术交流。

　　“我对于中草药和针灸很感兴趣，我们的一些高校和科研机构也在做这方面的研究和尝试，对于临床实验，我们还是非常谨慎的。”谈及传统中医药，参会外宾、澳大利亚维多利亚州政府卫生厅国际卫生主管琳达·克里斯蒂娜表示，自己所在的维多利亚州是澳大利亚第一个官方允许中医注册医师进行活动的一个州，目前还停留在传统医学方面，对于中西医结合也曾做过一些尝试，她希望借助这次学术交流，今后在现代中医方面能与参会国和地区有更多的合作机会。

　　有同样想法的参会外宾并非少数。开幕式上，西安市卫计委与14个“一带一路”沿线城市签署了《丝绸之路经济带沿线城市医疗合作备忘录》，西安市中医医院与9个国家签署了《丝绸之路经济带城市医疗机构合作意向书》，“中医药国际合作交流中心”在市中医医院正式挂牌成立。

　　对于历来重视与国际间的交流与合作的西安市中医医院来说，这无疑是一次重要的发展机遇。对此，西安市中医医院院长赵锋表示，“中医药国际合作交流中心”的成立，将进一步促进我国与“一带一路”沿线国家和地区中医药文化与学术交流，未来将会在医疗保健、学术交流、培训教育、科研产业等领域开展交流与合作，并开展中医医疗、保健、康复工作，进而拓展在教学、科研、中药制剂开发等领域的合作，为中医药走向丝绸之路经济带沿线城市创造良好机遇，为开展医疗合作项目搭建平台。

　　当日下午，参会代表们在西安市中医医院观看学习了八段锦、太极拳、气功等运动疗法，了解体验了耳穴、拔罐、艾灸、针灸、推拿按摩等外治疗法。同时，对望闻问切和中草药等内治疗法有了更进一步的认识，大家纷纷表示要把中医药文化带回去。

　　“中医疗法太神奇了!”尤里扎诺夫是俄罗斯国家免疫学研究中心实验室主任，他说随着中医文化的传播，在俄罗斯已有很多人慢慢熟悉中医，并用针灸、推拿等手法进行治疗，但火龙灸他是头一次见到。

　　在日本杉田玄白纪念公立小滨医院院长吉田治义博士看来，虽然受日本医保政策所限，医院不能开展中医疗法，但这并不影响中医文化在日本的流行，街头有不少中医治疗馆，针灸、拔火罐随处可见。“我在日本也接受过按摩治疗，这次来主要想看看中国的中医药文化和日本的有何不同。”经过按摩师半小时的按捏和整脊，吉田治义觉得原本发困发沉的小腿轻松了很多，腰部的症状也消失了。

　　西安市卫生和计划生育委员会主任刘顺智表示，中国传统医学的繁荣进步与丝路沿线国家、地区长久以来互相交流、汲取借鉴密不可分，以本次论坛为契机，继续延续这种交流，发扬“和平合作、开放包容、互学互鉴、互利共赢”的丝绸之路精神，共同推动包括中医药在内的传统医学之间的交流与合作，为发展传统医学、谋求人类福祉做出努力。