蛋白质是老年骨质疏松症患者的“爱”还是“害”

　　随着科学研究的深入，越来越多的证据表明：膳食营养因素在骨质疏松症预防治疗中的作用至关重要。许多营养素例如钙、维生素D等均在骨质疏松症的防治中扮演重要角色，为广大患者所熟知，但仍有某些营养素尚存争议，蛋白质便是其中之一。

　　作为三大产热营养素之一，蛋白质对于机体的重要生理作用毋庸置疑。然而长久以来，在骨质疏松症的防治中，针对蛋白质作用的研究结论并不一致：一方面，蛋白质是构成骨骼的基础原料，长期缺乏不利于骨健康;而另一方面，有研究显示高蛋白摄入增加机体高尿钙反应并降低肠道对钙的吸收，对于骨质疏松症有负面作用。在这之中，后者成为很多老年骨质疏松症患者的疑虑焦点，有些患者甚至走上另外一个极端，严格控制日常膳食中富含蛋白质食物的摄入量。此种做法是否科学?在骨质疏松症面前，蛋白质是否具有如此大的“杀伤力”?蛋白质究竟应该成为老年骨质疏松症患者的“爱”还是“害”呢?

　　蛋白质摄入与骨骼健康

　　蛋白质对骨骼健康作用的研究可追溯至19世纪20年代，既往研究对其作用的描述呈现双重性。①蛋白质是构成骨骼有机基质的基础原料，部分氨基酸和肽化合物有利于钙质的吸收。长期缺乏蛋白质可导致血浆蛋白水平降低，造成骨基质蛋白质合成不足及新骨形成落后，不利于骨健康。②高蛋白摄入对骨骼健康不利，其机制为：高蛋白质摄入可引起高尿钙反应;高蛋白质摄入能降低肠道钙吸收;酸负荷假说，富含硫氨基酸的动物性蛋白质中所含的甲硫氨酸、半胱氨酸等在肝脏氧化后生成硫酸，影响血液酸碱度(使pH值偏酸)，可动员骨钙入血作为缓冲，同时使尿钙丢失增多。

　　近期很多研究针对蛋白质对骨骼健康的不利影响提供了反面证据。部分学者认为饮食中蛋白质的增加可以提高肠道对钙离子的吸收，从而抑制甲状旁腺素(PTH)的分泌，达到抑制骨吸收的作用。也有研究认为高蛋白饮食时，尿中钙排泄的增多是由于肠道对钙的吸收增多，血钙升高，尿钙随之增多，但并不能导致骨骼钙的负平衡。2014年7月，欧洲骨质疏松症和骨关节炎临床经济学会(ESCEO)发布了《关于膳食蛋白质和维生素D维持绝经后妇女肌肉骨骼健康的共识声明》，声明中明确指出：截至目前，没有证据证实增加蛋白质摄入会增加膳食酸负荷进而促进骨矿物质丢失及骨质疏松。

　　相反，更多研究支持蛋白质对骨骼健康的有益效应，其可能机制包括以下两方面。

　　①可提高肌肉质量和力量，而肌肉质量、体积以及肌力对骨骼具有重要保护作用。某些氨基酸(例如亮氨酸)是肌肉组织合成代谢的激活物，可通过调节机体蛋白质翻译，在细胞生长过程中整合营养素利用率、生长因子和细胞能量状态的信号，增加蛋白质合成而调节肌肉生长。

　　②可增加胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平。有研究报道高蛋白饮食可增加机体IGF-1的循环水平。IGF-1是包括成骨细胞在内多种细胞的促有丝分裂剂。IGF-1能减少骨胶原退化，增加骨质沉积，促进成骨细胞分化、成熟，刺激骨矿化，促进骨生长。

　　蛋白质摄入量与骨质疏松症

　　许多横断面研究试图寻找骨密度(BMD)与蛋白质摄入量间的关系。达林(Darling)从Medline(1966年1月-2007年9月)及荷兰医学文摘数据库(1974年-2008年)中，入选年龄、性别、维生素D和钙水平相当的受试者，发现每日蛋白质摄入量高者其骨密度亦较高。迪瓦恩(Devine)等通过横断面和纵向对1077名平均年龄75岁女性进行调查，发现每日饮食中3个不同级别蛋白质摄入(<66g、66~87g、>87g)与BMD正相关。桑原(Kuwabara)荟萃分析近年来蛋白质对骨的作用，认为蛋白质摄入与BMD、骨矿物质含量(BMC)正相关。

　　预防骨折的发生是骨质疏松症治疗和预防最重要的内容。美国全民健康与营养调查研究(NHANES1999-2002)共纳入2006名绝经后女性，研究发现膳食摄入低蛋白高钙女性(蛋白质<46g/d，钙>1200mg/d)比摄入适量蛋白低钙女性(蛋白质46~70g/d，钙<400mg/d)骨折风险更高[比值比(OR)5.98]，而摄入蛋白质>70g/d、钙>1200mg/d女性发生骨折的风险明显降低(OR0.69)，因此调查者认为适量钙与适量蛋白质一起摄入是降低骨折风险的关键。

　　老年骨质疏松症患者的蛋白质适宜摄入量

　　通过前面的文献回顾我们不难发现，越来越多的人群研究结果肯定了蛋白质摄入对骨质疏松症患者，特别是老年骨质疏松症患者的有益作用，那么每日摄入多少蛋白质较为合适呢?

　　前文提到的2014年ESCEO发布的《关于膳食蛋白质和维生素D维持绝经后妇女肌肉骨骼健康的共识声明》指出：每日蛋白质的摄入应达每公斤理想体重1.0~1.2g，且应保证蛋白质在三餐中的均衡摄入，即每餐20~25g优质蛋白(例如来源于奶制品)。2015年由中国营养学会老年营养分会等制定的《肌肉衰减综合征营养与运动干预中国专家共识》中亦提出：食物蛋白质能促进肌肉蛋白质的合成，老年人蛋白质的推荐摄入量应维持在每公斤理想体重1.0~1.5g，优质蛋白质比例达50%，并均衡分配到一日三餐中。

　　上述指南中对蛋白质摄入推荐的两个焦点应该引起我们的重视。

　　其一，应增加老年人蛋白质摄入量。老年人实际蛋白质摄入量随年龄增加而降低，在以动物性食物为主的西方国家人群研究显示，1/3的老年人蛋白质摄入量低于每公斤理想体重0.8g。我国2002年全国营养调查资料表明，60岁和70岁组老年男性每天蛋白质摄入量分别为68.3g和60.4g，女性为58.1g和50.5g;蛋白质供能比为10.3%~11.8%。可见老年人蛋白质摄入量离营养目标还有较大差距，不存在蛋白质摄入过量的风险。

　　其二，在保证蛋白质摄入量的同时，还应注意其在一日三餐中的均衡分布。NHANES2003-2004显示，老年人蛋白质摄入不均衡现象十分普遍，早餐蛋白质摄入量较低。而蛋白质在一日三餐中的均衡分布对骨骼肌肌肉蛋白质合成及骨量维持均具有十分重要的作用。

　　综上所述，蛋白质摄入在预防治疗老年骨质疏松症中起到重要作用。

　　2015年10月23日-25日，中国微循环学会神经变性病专业委员会第三届学术会议在天津隆重举行。北京医院神经内科主任，中华医学会神经病学分会神经心理学与行为神经病学组组长、帕金森病学组成员陈海波教授介绍了帕金森病(PD)的神经精神症状。陈教授指出，随着PD患者寿命延长，神经精神症状出现率越来越高。研究发现，神经精神症状对生活质量影响可能超过运动症状本身。

　　一、PD精神症状的现状

　　一项对149例PD患者的随访研究显示，病程15年以上患者中达到痴呆标准的比例为48%，幻觉及抑郁发生率达到50%;病程20年时，患者神经精神症状进一步进展，痴呆发生率可高达83%，幻觉发生率达74%。此外，焦虑及情感淡漠的发生率均在40%以上。精神障碍的发生率研究报告差异较大，在社区为基础的样本中发生率为25%，而诊所为基础的样本中发生率达50%，精神症状可能已成为促使患者前来就诊的原因之一。

　　根据Braak疾病进展理论，PD在运动症状之前很久便已起病。疾病从延髓下部的迷走神经背核、嗅球开始，早期(Braak分期第1期)主要表现为自主神经功能障碍及嗅觉减退等较为隐匿的非运动症状。随着疾病进展，病变逐步累及蓝斑、黑质、中间皮质等部位，则出现睡眠障碍及抑郁障碍(第2期)。随着病情进一步发展，临床上典型的运动症状也开始逐步出现，可能会出现更加严重的痴呆等神经精神症状(第3～6期)。PD的神经精神症状可贯穿疾病始终。

　　二、PD精神症状的表现

　　1. 抑郁

　　PD的抑郁类型可分为三类：反应性抑郁、内源性抑郁、波动性抑郁。反应性抑郁是患者在得知病情时的一种反应;内源性抑郁是为PD本身的症状，具有PD疾病本身所累及的相关神经系统结构病变的基础，这种类型抑郁可以出现在PD病程各期;波动性抑郁易被忽视。对于PD患者而言，运动症状不仅可出现波动，抑郁同样可以出现波动，它是剂末现象的一部分，采用针对运动波动的措施对波动性抑郁同样有效。

　　与普通抑郁症相比，PD的抑郁并无本质上的不同，但二者症状发生比例上存在差异，在情感淡漠、妄想及自杀企图方面，PD相关抑郁比普通抑郁症发生率低，说明PD患者的抑郁以轻中度为主。另一点不同在于，PD患者的抑郁较为难治，使用抗抑郁药的疗效并不好，难治性抑郁在PD抑郁患者占22%，而普通抑郁患者的难治患者比例只有10%。

　　PD患者的抑郁对生活质量影响很大，但是大家的重视程度并不够，英国的一项调查显示，早期PD患者抑郁症状发生率很高，常是促使患者就诊的重要因素，但往往很少受到关注，使得患者的生活质量没有得到更好地提高。

　　2. 焦虑

　　PD患者的焦虑和普通焦虑患者相比差异不大，主要表现为广泛性焦虑、惊恐障碍、社交恐怖、广场恐怖及非特异性焦虑等，相比之下出现惊恐障碍的患者较多。广泛性焦虑受到很多因素的影响，可能有情感淡漠表现、过度换气、震颤、体温调节障碍和自主神经损害。其中，自主神经损害及震颤的表现往往更加多见，且易受到运动症状影响，而情感淡漠表现不受运动症状影响。

　　3. 情感淡漠

　　情感淡漠为情绪反应降低的精神状态，分为行为型、认知型及情感型三类，主要核心为动机缺乏。其中认知型表现为对新鲜事物缺乏兴趣、对别人的问题漠不关心，占大部分;其次为行为型，主要表现为行为缺乏进取及创造性、依赖他人活动;情感型表现为平淡的情感和对客观或负面事件缺乏情绪反应。情感淡漠可独立存在，也常与抑郁同时出现。

　　4. 精神病性症状

　　除了上述之外，幻觉、妄想、错觉及存在的错误知觉等精神病学症状也较为常见。另外，冲动控制障碍虽然发生率较低，但随着病情进展，老年期患者的冲动控制障碍发生率逐渐升高，主要表现为暴饮暴食、性功能亢进、强迫性购物及赌博，除此之外还有冲动-强迫行为，如Punding(刻板、重复的无目的行为)及多巴胺失调综合征，主要表现为强迫性过度服用抗PD药物。

　　冲动控制障碍存在一定机制，影像学上可以看到多巴胺系统、腹侧纹状体及皮质产生改变，性别及年龄也会对冲动控制障碍的具体表现产生影响。临床药物与其亦存在相关性，多巴胺受体激动剂可能诱发冲动控制障碍，同时吸烟史、生活习惯及家族史也对其有一定影响。

　　三、PD精神症状的发生机制

　　与抑郁关系最密切的神经递质是5-羟色胺(5-HT)，它产生于脑干的中缝核。研究发现，存在抑郁的PD患者脑脊液中，5-HT代谢产物5-羟吲哚乙酸(5-HTAA)多巴胺代谢产物高香草酸(HVA)和去甲肾上腺素(NE)代谢产物3-甲氧基4-羟基苯乙二醇(MHPG)减少。另一些经典研究表明，中缝核氨基酸脱羧作用减低，额叶眶面及尾状核(DA，5-HT向新皮层投射径路)代谢下降。

　　华西医院静息态fMRI研究表明，PD抑郁患者在眶额区局部自发性神经活动增强，而在前额叶-边缘叶网络系统内功能整合减少。另外一些病理研究发现，与对照组相比，丘脑不同部位的去甲肾上腺素神经递质水平均降低。

　　另一项关于PD淡漠患者的研究显示，PD淡漠与额叶纹状体环路功能链接减少相关，特别是在左侧半球，主要累及边缘系统。由此可见，PD患者的精神症状确实存在一定物质基础，精神症状是PD的一部分。

　　四、PD精神症状的诊断

　　对于普通抑郁及焦虑患者，通常使用量表进行评估及诊断。国外两项前瞻性队列研究对PD患者使用抑郁量表情况进行评测，发现对于汉密尔顿抑郁量表(17项)及Beck抑郁量表而言，如果将诊断抑郁的标准划定为≥13分，则敏感性及特异性均较好。因此，使用这两者进行评测时需注意这一点。

　　对于PD抑郁的诊断，国内在2013年推出了诊断标准：1. 符合英国帕金森病协会脑库诊断标准或中国帕金森病诊断标准确诊的原发性PD;2. 符合DSM-IV抑郁发作诊断标准。

　　PD焦虑有4个临床类型：无焦虑抑郁，发作性焦虑不伴抑郁，持续焦虑伴抑郁，持续及发作性焦虑伴抑郁。与DSM-IV对照后发现，PD焦虑的症状谱与其并不一致，DSM-IV的焦虑诊断标准可能并不适用于PD患者。因此，在国内制定诊断标准时，并未采用DSM-IV标准，具体诊断标准为：1. 符合英国帕金森病协会脑库诊断标准或中国帕金森病诊断标准确诊的原发性PD;2. 符合CCMD-3广泛性焦虑、惊恐障碍、社交恐惧症或强迫症诊断标准(四者具备其一即可)。

　　国内精神病性障碍的诊断标准为：1. 符合英国帕金森病协会脑库诊断标准或中国帕金森病诊断标准确诊的原发性PD;2.出现至少一个以下症状：幻觉、错觉、妄想以及存在的错误知觉;3. 精神病性症状在PD发生之后出现，至少为PD诊断1年后出现，多数为PD诊断10年以后出现。其中，最后一项标准的制定主要是为了与路易体病相鉴别。

　　五、PD精神症状的治疗

　　当前指南推荐治疗PD抑郁的药物共有三种。首先是治疗PD本身的药物普拉克索，其具有确切的抗PD抑郁作用，可用于PD抑郁治疗(B级推荐)。抗抑郁药帕罗西汀及文拉法辛缓释胶囊与安慰剂对比疗效有显著差异，可以用于PD抑郁治疗(B级推荐)。

　　除此之外，SSRI类抗抑郁药，包括艾司西酞普兰等，尚缺乏足够的循证医学证据证明其疗效，但由于SSRI类抗抑郁药副作用较轻，可考虑用于PD伴发抑郁症状的治疗(U级推荐);司来吉兰在PD患者中也有潜在的抗抑郁疗效(U级推荐)。

　　PD伴焦虑的治疗尚缺乏足够循证医学证据，PD患者焦虑一般与抑郁伴发，故抗抑郁治疗可以改善患者焦虑症状，对于中度焦虑可以使用苯二氮卓类药物，如劳拉西泮或地西泮(U级推荐)。另外，与普通人群相似，SSRI类药品也可用于PD惊恐发作、社交恐惧及强迫症状的治疗(U级推荐)。

　　在PD伴情感淡漠的治疗方面，国外近期的一项试验使用吡贝地尔300mg/d治疗，结果显示其可以明显降低PD淡漠评分。需要注意的是，吡贝地尔说明书最大剂量为250mg/d，这一研究使用的药物剂量是超出国内的说明书剂量的。

　　PD精神病性症状的治疗推荐使用氯氮平，对PD患者视幻觉、谵妄等精神病性症状有效，且不加重PD症状，甚至有试验证明其可对运动症状产生一定程度的改善，但其有粒细胞减少的副作用，因此需定期检查(B级推荐);此外喹硫平也可用于精神病性症状治疗(C级推荐)。需要注意，精神科常用药物奥氮平由于会明显加重锥体外系症状，且并无改善PD患者精神病性症状的作用，因此不推荐使用(B级推荐)。

　　近期一项新的药物Pimavanserin进行了三期临床试验(持续6周)，它是5-HT 2A拮抗剂，本身对多巴胺系统不产生影响，结果显示该药物可以改善PD的精神症状，并且不会加重PD本身的运动症状，具有较好效果，具体疗效尚需进一步循证医学证据证实。