肿瘤疫苗频频死在III期 治疗癌症此路不通

　　肿瘤疫苗是相对较早走入研发人员视野的一种肿瘤免疫疗法。特别是受2010年Provenge上市的鼓舞，一大波肿瘤疫苗项目纷纷上马。但是肿瘤疫苗的开发绝对是个重灾区，成功率甚至低于1%，就在刚刚过去的2个月，已经有两个III期阶段的肿瘤疫苗开发项目宣布失败。具体如下：

　　3月7日早晨，因开发脑癌疫苗Rintega而倍受关注的Celldex Therapeutics发布了III期临床试验的坏消息，745例完成基础治疗(肿瘤切除后光疗和化疗)的新确诊EGFRvIII阳性的胶质母细胞瘤(GBM)患者随机接受Rintega+化疗或只接受化疗，结果发现Rintega虽然使死亡风险降低了1%，但中期分析结果显示Rintega治疗组的中位生存期(OS)甚至略短于对照组(20.4 vs 21.1个月)。受此不利消息影响，Celldex的股价从8.19美元直接跌至3.79美元，跌幅超过50%。

　　5月10日，胰腺癌疫苗algenpantucel-L的开发公司NewLink Genetics也传来坏消息，在代号为IMPRESS的III期研究中，722例行胰腺癌切除术的患者分别接受algenpantucel-L+标准治疗或只接受标准治疗，结果发现algenpantucel-L组的中位OS少于标准治疗组(27.3 vs 30.4个月)，且长期生存数据无显著差异，受试组和对照组的3年生存率分别为42.1%和41.4%，4年生存率分别为32.7%和32.6%。NewLink的股价5月9日为16.5美元，5月12日的收盘价为9.71美元，跌幅已超过40%。

　　如果再往前数，肿瘤疫苗开发III期阵亡的名单上还会加上Immatics公司的肾细胞癌疫苗IMA901，GSK的非小细胞肺癌苗Mage-A3 和默克/Oncothyreon的非小细胞肺癌疫苗 Stimuvax。

　　即便如此，目前处于III期阶段的肿瘤疫苗研发项目还有12个，预期披露结果的时间见下表：

　　数据来源：EP Vantage

　　唯一成功上市的前列腺癌疫苗Provenge也是悲剧

　　Dendreon公司开发的前列腺癌疫苗Provenge是目前唯一成功上市的肿瘤治疗疫苗。Provenge凭借总生存期(OS)相比对照组延长4.1个月的获益而在2010年4月获得FDA批准，被预测销售峰值可达43亿美元。基于跟疫苗圈大腕GSK的合作生产和销售，Provenge在第一年果然不负众望实现了4.8亿美元的销售收入。

　　但是心比天高的Dendreo在2011年意外撕毁了与GSK的合作协议，独自承担Provenge的生产销售工作。由于高昂的生产成本、复杂的操作和市场推广等因素，Dendreon明显力不从心，Provenge的销售额在2011年掉至2.14亿美元，2012和2013年的销售额分别为3.25和2.83亿美元。到了2014年11月，因为无能力偿还6.2亿美元的巨额债务，Dendreon经宣布破产，Provenge的权利则被Valeant买断，其命运走势让人大跌眼镜。随着恩杂鲁胺和阿比特龙的先后上市大卖，Provenge目前留在问题缠身的Valeant手中基本上已是一张废牌。

　　肿瘤疫苗的研发方向错了吗?

　　DC细胞的发现者Ralph Steinman在罹患胰腺癌后，基于其团队的研究和判断先后尝试了3种肿瘤疫苗，虽然Ralph遗憾地在2011年诺贝尔奖公布之前3天去世，但其生存期最终延长了4年，远超一般患者。而Provenge的有效性实际上也说明了肿瘤疫苗仍然在肿瘤的免疫治疗中扮演了重要角色。但肿瘤疫苗的频频失败究竟为何?

　　各种肿瘤疫苗的机制不同，失败的原因也不一样。Provenge的失败似乎更多是经济学上的失败。没有出众的疗效以及使用的便利性，在雄激素受体抑制剂上市后Provenge被市场抛弃也是很自然的事。

　　肿瘤疫苗的有效必须依赖以下几个方面：①可诱导获得性免疫的特异性抗原;②能诱导出有效的足够的获得性免疫，如T细胞和IgG;③能有效的接触并结合肿瘤抗原;④能对抗有效的对抗肿瘤微环境的负调节。任何一点都可能影响肿瘤疫苗的疗效。但目前肿瘤疫苗的关注点主要都集中前面两点，对诱导的T细胞能否浸润肿瘤细胞并对抗负调节却少有研究，恰恰是后两点影响了其疗效。

　　相比而言，PD1抗体的有效性则依赖于已预存的可识别肿瘤抗原的浸润T细胞，因此对于未形成识别肿瘤的T细胞克隆患者人群，肿瘤疫苗是极其重要的治疗一环。而对于CTLA4抗体，抗原递呈的促进作用、repertoire的丰富以及对Treg的作用，也可与肿瘤疫苗的作用产生协同作用。IDO抑制剂、CSF1R抗体也有助于克服肿瘤TME对疫苗诱导的肿瘤特异T克隆的负调节。因此，目前肿瘤疫苗的失败并不意味着疫苗的思路和方法是错误的，相反，如果与其他免疫疗法结合，未来有可能在临床上一雪前耻。

　　15日，北京、广东两地先后报告两起输入性寨卡病毒输入性感染病例，两名患者都是从寨卡病毒疫情发生国委内瑞拉回国人员，目前患者情况稳定，正在接受隔离治疗。随着天气转暖，以蚊子作为主要传播媒介的寨卡病毒是否将在国内进一步蔓延?

　　北京市卫生和计划生育委员会15日22时通报，北京市报告1例输入性寨卡病毒病病例。这是北京市报告的首例输入性寨卡病毒病病例。

　　这名患者为29岁女性，4月前往委内瑞拉，当地时间5月11日出现发热、伴有少量皮疹。13日入境时，机场出入境检验检疫部门经初筛，考虑其疑似感染寨卡病毒，患者随后入院治疗，病情稳定。

　　同一天，广东也新增一例输入性寨卡病毒病例。据通报，患者男，37岁，旅委内瑞拉华侨，4月28日从委内瑞拉抵达厦门国际机场入境，入境时无发热。

　　后在广东出现皮疹，高热，前往当地医院就诊，后被确诊为输入性寨卡病毒感染病例。目前患者病情稳定，症状较轻，在医院隔离治疗。

　　从今年2月以来，中国内地已经报告了17例输入性寨卡病毒感染病例，其中广东报告12例，目前无死亡病例报告。

　　中国疾控中心病毒病所研究员李德新在接受本台记者专访时表示，随着气温回升，逐渐进入蚊媒活动活跃期，由输入病例引起本地感染的风险正在加大。

　　“美洲疫情稳定，我们的病人都是输入性的。过去很长的时间都没有，最近又有两例，情况还是稳定的，但是随着天气越来越热，蚊子活动增强，造成本地传播的风险加大，总的来说还是可以控制的，病人还是少。我们现在已经高度警惕了，口岸和地方都已经在监测了，相对来说要比以前严重一点。”

　　寨卡病毒主要通过埃及伊蚊来传播，埃及伊蚊主要分布在中国台湾地区、海南、广东的雷州半岛和云南的边境区域，北京尚未发现过这种蚊子。

　　但是包括北京在内的全国多数省份都分布有白纹伊蚊，这种蚊子也有传播寨卡病毒的风险。李德新说，白纹伊蚊虽然分布广泛，但密度并不高，而且对于寨卡病毒来说，白纹伊蚊的传播能力也不如埃及伊蚊强。

　　截至目前，已经有美洲、大洋洲、亚洲、非洲等数十个国家和地区报告本地感染寨卡病毒病病例。中国质检等部门已经发出公告，要求来自相关国家和地区的人员，如有发热、皮疹等相关症状者主动申报。

　　同时，各出入境检验检疫机构已配备寨卡病毒检测试剂，开展快速检测和实验室检测等工作。

　　尽管口岸加强防控，仍然不能对寨卡掉以轻心。中国疾控中心病毒病所研究员李德新表示，由于寨卡病毒隐性感染率高，这也将被疫情的防控带来很大的挑战。

　　“寨卡病毒感染者有发烧关节痛皮疹等症状，但有的人什么症状都没有就感染了，这样的人在一定时期内是可以作为传染源的，蚊子叮了他再叮别人，隐形感染也会传染别人，这样就造成检疫防控的时候，查不过来，也发现不了，但是他就有可能把疫情带进来。”

　　李德新说，完全没有症状的隐性感染者和只有轻微症状的轻症患者，不一定会去医疗机构就诊，作为传染源很难控制。目前，已经在全国疾控部门和医疗机构进行了相关培训，要求医务人员加强对寨卡的警惕。

　　寨卡病毒出现本土传播的风险到底有多大?李德新对此表示，目前还不好判断。

　　但中国已经做好了相应的预案，“国境检疫是非常重要的，第二个是要加强监测，有没有这样的病人，要早点发现，医院要提高认识，类似的病人要早做检测，加强实验室检测，因为你不做实验室检测没办法确诊。一旦发现疫情要采取措施，包括蚊虫控制等。”

　　目前，疾控部门已将寨卡病毒感染病例列入全国传染病信息报告系统，实行网络直报。此前，国家卫生计生委已经要求各地集中开展环境卫生治理，彻底清理卫生死角，铲除蚊虫孳生环境。

　　同时，还要求各地加强蚊媒监测，对蚊媒密度超过预警值的，及时开展集中灭杀活动。

　　专家同时提醒公众：从疫情发生国家回国人员要做好防蚊措施，并进行自我健康观察，发现有发热和皮疹及时到医院诊治，主动告知医务人员相关旅行史。

　　孕妇及计划怀孕女性近期要慎重考虑前往相关国家和地区，如必须前往疫情国家，务必做好防蚊措施。