基因编辑首次去除活体内HIV病毒

　　艾滋病在世界范围内广泛传播，严重威胁着人类健康和社会发展，一直受到人们的高度重视。

　　近十年来HIV的治疗和预防已经取得了巨大的进步，HIV携带者的寿命大大延长，新HIV感染者已经从2002年的三百三十万减少到了2012年的两百三十万。但人们仍未找到治愈这种疾病的有效途径，也没有开发出相应的疫苗。

　　HIV-1是引起艾滋病的主要病原体。Temple大学的研究人员首次使用CRISPR/Cas9基因编辑技术，成功从活体动物基因组中切除了HIV-1 DNA。

　　这一突破性研究发表在Gene Therapy杂志上，是通过基因编辑治疗HIV的关键一步。

　　细菌一直在与病毒或入侵核酸进行斗争，为此它们演化出了多种防御机制，CRISPR/Cas9适应性免疫系统就是其中之一。规律成簇的间隔短回文重复CRISPR与内切酶Cas9的组合，可以在引导RNA的指引下，靶标并切割入侵者的遗传物质。

　　2012年研究者们利用这一特点，将CRISPR系统发展成了强大的基因组编辑工具。该系统使用简单而且扩展性强，很快便成为了生物学领域的香饽饽。

　　“我们在这项研究中展示，CRISPR/Cas9基因编辑系统能够有效进入两种小型动物模型的多种器官，从宿主细胞基因组中切除大片段病毒DNA，”领导这项研究的Kamel Khalili教授解释道。

　　目前的HIV疗法主要是使用一组抗逆转录病毒药物。虽然抗逆转录病毒药物能有效抑制HIV复制，但却无法将HIV-1清除出受到感染的细胞。如果抗逆转录病毒治疗中断，HIV就会重新复制让患者发展成艾滋病。因为这种病毒的DNA能够藏身在记忆性CD4+ T细胞组成的“蓄水池”中，不受治疗药物的影响。

　　Dr. Khalili及其同事此前已经用CRISPR/Cas9基因编辑系统，在体外培养的细胞中清除了HIV-1。现在他们希望通过这种技术清除转基因大鼠和小鼠体内的HIV-1。研究人员用重组腺相关病毒(rAAV)载体将CRISPR/Cas-9送入大鼠和小鼠血液，在两周后收集这些动物的组织进行DNA分析。

　　他们发现，基因编辑技术在各种组织中成功切除了HIV-1 DNA片段，包括大脑、心脏、肾脏、肝脏、肺部、脾脏和血细胞。病毒RNA分析显示，这一策略大大减少了循环淋巴细胞和淋巴结的HIV-1 RNA水平，说明切除病毒基因组显著影响了HIV-1的基因表达。

　　一项小型研究对纳入住院的57例慢阻肺患者预后进行了分析，结果显示，超重患者(身体质量指数[BMI] ≥25 kg/m2)的5年整体生存率是体重正常或体重不足患者的2倍多(74% vs 31%)。

　　几项早期研究也将超重和肥胖与较长的慢阻肺生存率联系在一起，并将心脏疾病和几种其它慢性疾病中所谓的“肥胖悖论”延伸至肺部疾病中。

　　德国罗斯托大学呼吸内科的Paul Stoll博士及其同事指出，慢阻肺急性加重导致的住院率与慢阻肺死亡风险增加显著相关，但急性加重对长期生存率的影响尚不清楚。

　　Stoll及其同事指出，目前尚无研究评估重度慢阻肺急性加重后的超过5年的长期生存率，并且研究的关键点是确定因急性加重入院后可确定长期生存率的特定患者的特点。

　　纳入分析的患者在慢阻肺急性加重入院时，中位年龄是70岁，中位吸烟史是30包年，第一秒用力呼气量(FEV1)的中位值是41.6%预测值。

　　1/3的患者(54%)BMI≥25 kg/m2(归类为超重)，24例患者BMI在18.5 和24.99 kg/m2之间(体重正常)，2例患者BMI<18.5 kg/m2(体重不足)。

　　所有患者的5年整体生存率是54%，8年整体生存率是42%。

　　研究的主要结果如下

　　慢阻肺急性加重时吸烟史≥30包年(P=0.31)和目前吸烟(P=0.086)对整体生存率无影响;

　　急性加重时，存在心脏并发症(P=0.021), BMI< 25 kg/m2, FEV1 < 50%预测值， 和年龄 >70岁与整体生存率下降相关;

　　多因素Cox回归分析显示，年龄(P = 0.006)，FEV1%预计值(P = 0.027)，BMI(P = 0.017)，但不存在心脏并发症(P = 0.05)，是患者长期生存率的独立预后因素;和

　　* 与BMI < 25 kg/m2的患者相比，BMI ≥ 25 kg/m2的患者的5年和8年整体生存率更高。

　　研究人员称，“我们的研究指出，体重是重度慢阻肺急性加重患者长期生存率的一项独立预测因子。研究中仅有2例患者体重不足;大部分患者体重正常或超重。因此，体重不足不可能驱动观察结果。”

　　体重过轻，营养不良，虚弱是慢阻肺疾病患者高死亡风险行之有效的预测因子。

　　Galesanu 及其同事称，“肌肉是必需氨基酸的最大身体储存库，而必须氨基酸可维持组织再生。

　　较好的保持肌肉也与较好的运动相关，是死亡率的一个额外预测因子。运动是包括慢阻肺在内的慢性疾病生存率的强有力预测因子。”

　　研究团队总结称，由于BMI增加和慢阻肺生存率之间的相关性，临床医生可以尝试建议患者增重。

　　“超重/肥胖患者可以更佳的保存肺功能，肌肉和运动能力，这些都是疾病死亡的重要预测因子。因此，我们认为是这些变量，而非脂肪堆积解释了为何超重和肥胖患者可以更明显的对抗死亡。”