Science鉴定出保持细菌基因组完整性关键分子

　　在一项新的研究中，来自美国纽约大学朗格尼医学中心和俄罗斯科学院的研究人员发现一种关键的生物化学分子ppGpp能够让细菌修复它们DNA上的致命性损伤，包括抗生素导致的DNA损伤。

　　研究人员说，在未来的治疗中，调整ppGpp分子的作用可能破坏细菌的DNA修复能力，从而使得它们对现存的抗生素敏感性提高好多倍。根据美国疾病控制与预防中心的说法，细菌重复性地接触相同的药物会产生耐药性，而且在美国，耐药性细菌感染每年与23,000例死亡和200万感染病例相关联。

　　论文通信作者、纽约大学朗格尼医学中心生物化学与分子药理学系生物化学教授说，“大多数抗生素通过让细菌DNA遭受损伤而直接或间接地发挥作用，因此找到破坏DNA修复的方法可能代表着耐药性感染治疗上取得的重大进步。”

　　“尽管降低细菌DNA修复能力可能有助克服抗生素耐药性，但是我们也对提高人细胞DNA修复的前景感到兴奋。随着人年龄的增加，DNA损伤在积累，从而让人有患上阿尔茨海默病和癌症等退行性疾病的风险。”

　　这些研究结果充分体现了DNA分子的灵巧性。专家们估计每个细菌细胞一个小时内遭受上千次DNA损伤，而对于含有更大更复杂的DNA链的人细胞而言，DNA损伤产生的次数可能是一天一百万次。太阳光线和毒素导致很多DNA损伤，但是最大的罪魁祸首可能是当细胞利用氧气将糖转化为能量时产生的高反应性副产物。

　　考虑发生损伤的DNA能够导致蛋白表达产生致命的错误，因此细胞很早就进化出多种存在重叠的霎那间完成的DNA修复机制。

　　在人类和细菌中，一种关键的被称作RNA聚合酶的蛋白复合体结合到DNA链上并沿着这条链向前移动，读取DNA中的遗传指令，将DNA逆转录为mRNA，而所产生的mRNA在核糖体作用下可进一步翻译为蛋白。最近几年的研究已揭示出细菌RNA聚合酶在读取遗传指令时也会检查DNA链是否遭受损伤。

　　1997年，Nudler和同事们在Cell期刊上发表一篇论文(Cell, doi:10.1016/S0092-8674(00)80180-4)，发现细菌RNA聚合酶在正常的遗传指令读取期间沿着DNA链向前移动，但是在某些情况下，也会停下来并且向后移动。这一发现指出如果RNA聚合酶遇到DNA上的损伤位点，那么向后移动可能为核苷酸切除修复(nucleotide excision repair, NER)过程中修复酶快速到达、切掉受损的区域和重建正常的DNA链腾出空间。

　　确实，2014年，Nudler团队在Nature期刊上发表一篇论文(Nature, doi:10.1038/nature12928)，发现在大肠杆菌中，NER酶UvrD导致RNA聚合酶向后移动。

　　在这项新的研究中，Nudler团队鉴定出ppGpp---一种在结构上与DNA碱基鸟嘌呤相似的化合物---是NER修复途径中UvrD驱动的RNA聚合酶向后移动的关键性控制器。

　　当细菌RNA聚合酶遇到DNA损伤而向后移动时，ppGpp水平快速上升，然而当DNA链受到修复时，它的水平马上就会下降，从而让RNA聚合酶返回到正常的转录过程。研究人员作出结论ppGpp是能够让RNA聚合酶在DNA转录和修复之间来回切换的检测器，它将细菌中的这两个过程偶联在一起。

　　Nudler说，细菌必需能够修复DNA和保持它们的基因组完整性才能存活下来，因此靶向这种修复能力是药物开发的绝佳策略。他说，对于这些发现是否能够转化为克服抗生素耐药性的新疗法，这个领域的科学家们还需要确定RNA聚合酶是否直接与产生ppGpp的酶进行沟通，而且如果确实如此的话，那么就可以针对这些酶设计特异性的抑制剂。

　　研究人员也希望很快能够证实RNA聚合酶向后移动也让人细胞进行相关的DNA修复，这是在未来提高人DNA修复能力的重要一步。

　　日前从省食品药品监督管理局了解到，我省监管部门根据国家要求，自5月起在全省开展药品流通领域违法经营行为专项整治行动，至9月结束，重点整治药品批发企业10种类型违法行为，同时还将结合中药饮片专项治理，对药品零售企业和诊所购进药品不索取发票等行为一并开展整治。

　　据了解，为贯彻落实国家食品药品监督管理总局《关于整治药品流通领域违法经营行为的公告》(2016年第94号)(以下简称《公告》)要求，省食品药品监管局在全省范围内开展药品流通领域违法经营行为专项整治行动。

　　此次行动分为动员自查、集中治理、总结督查三个阶段，检查方式包括飞行检查、延伸检查、异地协查、交叉检查。整治重点为药品批发企业涉及《公告》中的10种类型违法行为。省食品药品监管局还将药品零售企业和诊所购进药品是否索取发票列入此次整治内容，并结合中药饮片专项治理一并开展整治。

　　省食品药品监管局表示，在动员自查阶段，省内药品批发企业应严格按照《公告》的要求开展自查和整改，于5月31日前将自查与整改报告报送当地市局。6月至8月为集中治理阶段，各地将组织开展对批发企业、单体药店和个体诊所的飞行检查。

　　据介绍，对到期未提交自查整改报告的，由省食品药品监管局向社会公开企业名单，列为重点检查对象并组织开展飞行检查;各地组织对主动报告存在过票行为的企业的上下游开展检查。

　　值得注意的是，按照工作方案要求，对拒不报告、谎报瞒报以及自查不认真、整改不到位，且继续从事违法经营活动的企业，监管部门将从严、从重查处，直至吊销《药品经营许可证》。

　　除了针对企业的处罚，违法违规的企业法定代表人和主要负责人将依法纳入黑名单管理，并向社会公布其姓名和身份信息，按规定向有关部门通报，实施联合惩戒。

　　此外，省内单体药店购进药品未索取发票的，一律撤销药品GSP认证证书并予以公告，公告内容应包含“购进药品合法性无法追溯”。个体诊所购进药品未索取发票的，一律责令其改正并公告，公告内容应包含“购进药品合法性无法追溯”。