“柠檬汁养肾排石” 谨慎对待

　　柠檬汁养肾应因人而异

　　最近网络上时不时被一篇介绍“柠檬汁排肾结石”的帖子刷屏：一天一打柠檬汁，连续喝7天，其余饮食照旧。

　　具体做法是将12个新鲜柠檬榨汁(现榨现喝)，加入适量温开水调和，然后加少许天然海盐，令口感更滑润顺口。

　　连喝7天后细小的砂石就会由尿道排出。帖子还指出，砂石排出的时候，小便会有刺痛的感觉;如果肾结石很大，已经造成发炎疼痛，可以喝小红莓汁来消炎止痛。

　　对此，医院生殖医学中心博士表示，帖子中所称柠檬汁排石的具体实验数据其实有待考证，但在他看来，以下两点更需引起注意。

　　超浓柠檬汁不适合老人小孩

　　“如果有肾结石，还是应该先去医院就诊，由泌尿外科医生评估过后再进行针对性的治疗。” 医生说，因为根据结石的大小、位置、成分不同都有相应的治疗方法，目前临床上对肾结石的处理都具有很好的治疗效果。而“柠檬汁排肾结石”的随意性较大，科学依据及排石的最终结果具体如何，在数据上并不充分。

　　医生指出，柠檬水虽说有一定保健作用，但是也不能一味多喝，一次12个柠檬的量是一般正常人难以耐受的。加之超浓度的柠檬水容易腐蚀牙釉质，造成牙齿问题;空腹饮用会造成胃酸过多，造成胃部疼痛，尤其不适合小朋友和老人。

　　柠檬酸可能导致低钙血症

　　美国泌尿学会年会上公布的研究成果显示，常喝含柠檬汁的饮料可提高尿中的柠檬酸酯水平，该化学物质能预防尿中的矿物质在肾内形成结晶体即肾结石。

　　这是因为柠檬水中含有大量柠檬酸盐，能够抑制钙盐结晶，从而阻止肾结石形成，甚至可以使部分慢性肾结石患者的结石减少、变少。

　　医生提醒说，柠檬里面的柠檬酸虽然能增强体内代谢，一般食用是对人体无害的，但它同样可以促进钙的排泄和沉积，如长期大量食用含柠檬酸的食品，有可能导致低钙血症等其他疾患。“所以，还是要根据自己身体的适应性适量食用。

　　有疾病最好还是找专科医生及时诊治，以免延误病情。”他补充道。

　　药物基因组学为临床医生和临床药师提供了很大程度上改善几百万患者药物治疗效果的机会。但是，这个机会的利用却受到阻碍和挑战，并且新的知识还在不断的更新。

　　药物转运体的基因多态性

　　药物的生物利用度不仅取决于药物代谢酶的活性，在较大程度上也有赖于生物膜上转运体的活性。转运体分布在许多屏障组织如肠道、肝脏、血脑屏障、肾脏、胎盘、睾丸和淋巴细胞等的顶膜上，因此对血浆、组织液，甚至细胞内药物的分布都发挥着一定的作用。由于转运体的分布和功能表现出非常大的变异性，推测膜转运体基因的遗传变异可以解释一部分药物药代动力学和临床疗效上的个体差异。 根据不断增加的转运体成员，人类基因命名委员会对转运体作了标准化命名，分为两大类：ATP-结合盒转运体(ATP-binding cassette transporters,ABC转运体)和溶质载体(solute carrier,SLC)超家族。

　　一、ABC转运体

　　大部分外排性转运体属于ABC转运体超家族成员，可以影响多种细胞和组织内化合物的浓度。这些转运体在阻止外源性物质的侵入中发挥了主要的屏障作用。底物跨膜转运的能量来自ATP的水解和转运体中间物的磷酸化，使底物能够逆浓度梯度进行主动转运。人类ABC转运体共有49个成员，分为7个超家族(ABCA～ABCG)。ABC转运蛋白的核心结构通常由4个结构域组成，包括2个高度疏水的跨膜结构域(transmembrane domain,TMD)和2个核苷酸结合域(nucleotide-binding domain, NBD)。每一跨膜结构域一般由6个?螺旋构成，也存在由10个、17个、19个?螺旋组成的跨膜结构域。它们形成一个跨膜通道以实现底物分子的跨膜运输，同时还参与底物的识别过程。核苷酸结合域位于胞质，结合和水解ATP。

　　(一)ABCB1

　　编码ABCB1的基因位于染色体7q21.12，编码含有1280个氨基酸的多药耐药蛋白1(multidrug resistant 1,MDR1)，在许多组织细胞中广泛表达。由于其结构中含有一个糖基，习惯上将其称为P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)。 P-gp是首个在人类组织中发现的ABC转运体,也是最为

　　重要的MDR介导因子。 P-gp除了在肿瘤细胞有分布外，在人体正常组织肝脏、肾脏、肠道、胎盘、血脑屏障、血睾屏障以及淋巴细胞系和心脏内小动脉、毛细血管等部位都有分布。P-gp主要位于这些细胞的绒毛面的一侧(顶侧)，利用ATP水解释放的能量，将作用底物从细胞内转运至细胞外。这种对药物的逆向转运功能使得P-gp在药物的吸收、分布、代谢和清除方面具有重要意义。P-gp的作用底物范围非常广泛，主要转运疏水性的阳离子化合物。

　　ABCB1上目前为止发现的SNP有数百个，最早对SNPs进行的系统研究发现第26外显子上的沉 默突变3435C>T与肠道P-gp的表达水平和地高辛的生物利用度的改变有相关性，3435TT突变纯合子携带者肠道P-gp的表达水平明显下降，地高辛血浆水平显著提高。随后的研究发现第21外显子2677G>T/A的突变可以导致893位氨基酸的改变，并且2677G>T/A 和 3435C>T存在连锁不平衡关系。3435C>T的发生频率存在显著的种族差异，3435T等位基因的发生频率在非裔黑种人中为17%-27%，亚洲人中为41%～47%，白种人中为52%～57%。ABCB1基因变异的功能意义目前还存在争议，许多研究发现3435T的变异会引起功能丧失，而另一些研究则不这样认为。3435C>T是如何影响 P-gp表达的，目前机制还不是很清楚。

　　(二)ABCC2

　　ABCC2又名多药耐药相关蛋白2(multidrug resistance-associated protein 2,MRP2),或小管多种有机阴离子转运体(canalicular multispecific organic anion transporter,cMOAT),属于ABC转运体C亚家族中的一员。ABCC2主要分布于肝细胞的管腔(顶)膜和肾近端小管细胞的管腔膜侧，少部分位于肠道、胆囊上皮细胞、胚胎以及血脑屏障的内皮细胞等极性细胞的顶膜。 ABCC2基因位于10q24，共有32个外显子,其编码产生的蛋白由1545个氨基酸组成，含有17个跨膜螺旋结构，构成了3个跨膜结构域。ABCC2主动转运阴离子药物结合物，如葡糖醛酸盐类、硫酸盐类和谷胱甘肽结合物类，另外也可转运许多非结合类物质，被认为是解毒路径的重要一部分，见表5-3。此外，ABCC2也有助于抗癌药物如顺铂、长春碱、喜树碱衍生物等的转运。最近推测认为ABCC2可能参与了霉酚酸和环孢素之间的相互作用。 以前的研究发现常染色体隐性遗传疾病Dubin-Johnson 综合征(DJS)与肝脏内ABCC2的缺失有关，引起高胆红素血症。研究发现DJS患者ABCC2基因上核苷酸的置换可以影响MRP2的表达或功能。除了能引起DJS的一些突变外，最近ABCC2基因上发现了许多不引起DJS的SNPs，在不同种族的正常人群中发现了40多个SNP。考虑到MRP2在排泄过程中的重要性，推测认为这些多态性有可能引起转运和排泄活性的个体差异。 ABCC2最常见的基因多态性位点是5′端上游的−24C>T，第10外显子的1249G>A (V417I)和第28外显子的沉默突变3972C>T。其它非同义突变2302C>T (Ala768Trp)、 2366C>T(Ser789Phe)、4348G>A (Ala1450Thr)的发生频率比较低。其中2302C>T在DJS患者中也有发现。由于突变位点2302C>T、2366C>T和 4348G>A位于ATP结合位点附近，其潜在的功能影响还未被证实。

　　(三)ABCG2

　　ABCG2, 也就是所谓的BCRP(Breast cancer-related protein,乳腺癌相关蛋白)或米托蒽醌耐药蛋白，是ABC转运体中G亚家族的一个成员。ABCG2基因位于4q22，编码生成655个氨基酸的蛋白，分子量为72 kDa。ABCG2含有一个ATP结合域和一个跨膜区域，被称为半个转运体。在人体正常组织中，ABCG2主要表达于胎盘、结肠、小肠和肝脏。

　　ABCG2基因上报道的序列变异目前有80多个，对8个影响BCRP转运活性的非同义突变研究的比较多，其中5个是导致功能失活的：623T>C(Phe208Ser)不在膜上，使BCRP表达降低;742T>C (Ser248Pro)和1322G>A (Set441Asn)位于蛋白的胞内域;376C>T (Gln126X)和1000G>T( Glu334X)导致编码提前终止，产生无活性的蛋白。另外两个突变位点34G>A (Val12Met)和421C>A (Gln141Lys)表现为蛋白功能的下降。34G>A影响到BCRP蛋白在Lewis肺癌细胞血浆侧膜上的定位，而421C>A与BCRP蛋白表达降低、ATP酶活性下降有关。421C>A突变等位基因的发生频率存在种族差异，在亚洲人中的发生频率是35%，考虑到其突变的高发生率，以及BCRP的组织分布和亚细胞内定位，有助于一定程度上解释基因变异对于核苷衍生物分布的影响。最后，1291T>C(Phe431Leu)变异对转运蛋白活性的影响表现为中等程度，其表现为不能转运抗癌药物甲氨蝶呤，但能够介导内源性底物血卟啉的泵出，由此也证明基因变异的影响也具有底物特异性和选择性。