中国药企欧盟碰壁 质量问题还是标准差异

　　国产化学原料药目前有这样几个问题：一是附加值较低的大宗原料药过剩;二是大宗原料药的出口竞争激烈，国际定价的话语权不高;三是从原料药向制剂的开发、转化能力较弱。

　　“某一批次的产品被拒，CEP证书(欧洲药典适应性证书)被收回，这些情况在近几年的中国原料药出口中都很常见。实际上，自2013年7月欧盟针对原料药进口的62号令执行以来，欧盟就已经对各国的原料药进口从源头上开始收紧。”中国医药保健品进出口商会副会长许铭在接受《第一财经日报》记者采访时表示。

　　近日，欧盟医药管理部门EMA(EUROPEANMEDICINESAGENCY)对广东珠海联邦制药股份有限公司旗下生产的一系列无菌阿莫西林产品颁布了禁令，该事件起因是罗马尼亚卫生管理人员发现该公司的生产条件未能达到欧盟标准，此前该公司的此类产品已经在法国、英国等地销售。

　　就在今年的1月22日，法国国家药品与健康产品安全局也通报了华北制药集团旗下的先泰药业在欧盟的现场检查中被发现17条缺陷，包括不同部门的GMP文件造假(更换内容、重抄记录、多处记录的日期和签名不一致等)和QC实验室数据完整性不足(没有权限控制、没有审计追踪、没有删除数据的限制等)，残留溶剂的分析结果造假等严重缺陷，华北制药被收回相关GMP(药品生产质量管理规范)证书。

　　中国出口的原料药产品接连在欧盟被拒，是否意味着原料药出口正在日趋艰难?

　　事实上近几年，以浙江医药(600216.SH)、华海药业(600521.SH)为代表的中国药企正在尝试由原料药出口向制剂出口转型，然而截至目前，原料药出口仍是中国药品出口的主要产品。

　　在近日举行的第六届中国与世界医药企业家高峰会上，中国化学制药工业协会会长潘广成透露，实际上自去年3月开始，中国已经是世界第二大药品市场。

　　“现在已经生产化学原料药1500多种，产量达到200万吨左右，以青霉素等为代表的20多类化学药品原料的出口均占世界第一。”潘广成表示。

　　2011年6月，欧盟颁布的2011/62/EU号新指令(即“62号令”)要求，从2013年7月份起，所有出口到欧盟的药品均需出具出口国监管部门的书面声明，并保证符合“出口国GMP相当于欧盟标准”等严格性要求。

　　按照欧盟方面的说法，62号令旨在提高药品进口门槛，防止假药流入正规销售渠道。不过也有业内人士认为这不排除是一种贸易壁垒手段。

　　“因为欧盟每年从中国和印度进口的原料药量都很大，实施以来，每年都有出现过CEP被吊销、暂停的情况，最多的时候每年达到了20个。”许铭透露。

　　但在许铭看来，监管驱严并不代表出口受阻。

　　“事实上，2014年中国国药企原料药总出口额约259亿美元，总体还不错，今年1到4月的增长也是跑赢全国工业平均值的。”许铭透露。

　　“从原料药出口向制剂出口转型是我们现在的布局重点。”浙江医药副董事长张国钧此前在接受《第一财经日报》记者采访时告知，“原料药生产制造污染大，监管越来越严格，环保投入多，并且竞争也越来越激烈。”

　　此前，浙江医药曾通过公司股票定增形式融资兴建昌海基地，记者了解到，目前该基地已大部分建成，它将承担浙江医药四部分产能的生产：维生素、生物药、创新药以及制剂，其中制剂的生产为布局的重中之重，转型制剂出口决心可见一斑。

　　“目前基本上市场上大型的原料药企业都在转型做制剂，一来消化自身生产的原料药，二来可以增加利润。”北大纵横管理咨询集团高级医药合伙人史立臣表示。

　　潘广成就原料药出口转型表达了自己的看法，“国产化学原料药目前有这样几个问题：一是附加值较低的大宗原料药过剩;二是大宗原料药的出口竞争激烈，国际定价的话语权不高;三是从原料药向制剂的开发、转化能力较弱。”

　　尝记每当有人劝说让胡希恕先生出书时，他总是说：“我还没考虑好，等考虑好再说吧!”对此，笔者长期不能理解，直至2006年看到了胡希恕先生1983年的笔记，方渐有所悟。

　　对于《伤寒杂病论》，胡希恕先生在上世纪60年代、70年代和80年代有着不同的认识。1982年，胡希恕先生带病讲完了《伤寒杂病论》原文(现已整理出版为《胡希恕讲伤寒杂病论》);1983年，他仍在不断地修改笔记，我们从他对《伤寒论》第147条和148条的修改便可见一斑。

　　有关柴胡桂枝干姜汤方证的记载，在《伤寒论》只有第147条一条，在《金匮要略·虐病篇》亦只一条，而胡希恕先生在晚年通过考证得出：《伤寒论》第148条亦是柴胡桂枝干姜汤方证。今就胡希恕先生30年间对第147条和148条的不同注解，来探讨柴胡桂枝干姜汤方证。

　　胡希恕先生对第147条的注解

　　《伤寒论》第147条原文：“伤寒五六日，已发汗而复下之，胸胁满(阳)微结，小便不利，渴而不呕，但头汗出，往来寒热，心烦者，此为未解也，柴胡桂枝干姜汤主之。”

　　60年代注解：“伤寒五六日，为病常传少阳时期，发汗外未解而复下之，病必不愈。胸胁满微结者，谓不但有柴胡证的胸胁苦满，而且有据于胸胁的水微结;水结于上而不下行于下，故小便不利;胃中燥，故渴;以无饮，故不呕;气上冲，故但头汗出;往来寒热，心烦者，邪在少阳也，柴胡桂枝干姜汤主之。”

　　胡希恕按：“微结是针对大陷胸汤证说的，即此结轻微，与大陷胸汤证结鞕如石者显异。此由于误下阳气内陷和冲气所致，以里无实热，所结程度轻微而未成结胸证也。”

　　70年注解：“伤寒五六日，常为病传少阳时期，既已发汗外未解，又复下之，邪遂内陷。胸胁满且微结，重亡津液，故小便不利;胃中干无饮，故渴而不呕;气上冲热亢，故但头汗出;往来寒热，心烦者，此仍邪在(原稿有“少阳”二字，最终被涂改)半表半里而未解也，柴胡桂枝干姜汤主之。”

　　80年代注解：“伤寒五六日，为由表传半表半里之时，已发过汗，而表未解，古人有一种“先汗后下”的陋习，汗之不解便泻下，使邪热内陷，不仅见胸胁满之半表半里症状，里亦微有所结，但非如阳明病、结胸病一样结实特甚。汗后泻下，丧失津液，加之气逆上冲，水气不降，故小便不利;里有微结而渴，胃中无停饮而不呕，气上冲而但头汗出，心烦与往来寒热均为柴胡证，“此为未解”，言既有表证未解，又有柴胡证未解。”

　　胡希恕按：本证有柴胡证，故用小柴胡汤为底方;因胃不虚，故不用人参、大枣;因不呕，故不用半夏、生姜;口渴，故用瓜蒌根、牡蛎，二药相配有润下通便作用。瓜蒌根即天花粉，临床祛痰宽胸用全瓜蒌，去热解渴则用瓜蒌根。桂枝甘草汤合干姜解未尽之表邪，降上冲之逆气。本方临床应用注意两点：1.大便微结者，可用本方，大便正常服本方可致微溏;2.本方用于治疗无名低热，如肝炎发热，可解之。

　　笔者解读：以上文字摘自胡希恕先生笔记，可以看出，先生对柴胡桂枝干姜汤方证的认识是不断变化的，主要对“病传少阳”还是“半表半里”，以及对“微结”的认识渐有不同。

　　60年代认为“伤寒五六日为病传少阳，柴胡桂枝干姜汤治疗少阳证未解”;对“微结”注解为“据于胸胁的水微结”，“微结”是对“结胸”而言。

　　70年代虽仍谓“伤寒五六日为病传少阳，但认为邪在半表半里”，即改“少阳”为“半表半里”，并遗留“少阳”被涂改的笔迹;对“微结”注解为“邪遂内陷，胸胁满且微结”。

　　80年代注解把“传少阳”改为“传半表半里”，并对“此为未解”注解为“既有表证未解，又有柴胡证未解”;对“微结”注解为“使邪热内陷，不仅见胸胁满之半表半里症状，里亦微有所结，但非如阳明病、结胸病一样结实特甚”，并在按语中强调：“大便微结者，可用本方，大便正常服本方可致微溏”，即明确了“微结”指大便鞕结。

　　胡希恕先生对第148条的注解

　　《伤寒论》第148条原文：“伤寒五六日，头汗出，微恶寒，手足冷，心下满，口不欲食，大便鞕，脉细者，此为阳微结，必有表，复有里也;脉沉亦在里也，汗出为阳微;假令纯阴结，不得复有外证，悉入在里，此为半在里半在外也;脉虽沉紧，不得为少阴病;所以然者，阴不得有汗;今头汗出，故知非少阴也。可与小柴胡汤;若不了了者，得屎而解。”

　　60年代注解：“伤寒五六日，常为传入少阳之期，头汗出，为热亢于上;微恶寒，为表还未解;手足冷，即热微厥微之征;口不欲食，脉细者，转属少阳也;心下满，大便鞕者，里亦有结也;此为阳微结者，谓此不过为阳明微结证，故必有表，复有里，较热实于里的承气汤证还远也。脉沉虽为在里，若纯阴结的寒实结胸，则悉入在里，不得复有外热证;今则半在里半在外，其非纯阴结甚明。脉虽沉细，不得为少阴病;所以然者，阴不得有热上亢的头汗出，今头汗出，故知亦非少阴病也。此可与小柴胡汤通其津液，和其内外;若仍不了了者，酌加通便药，得屎则解。”

　　胡希恕按：“若就‘微恶寒，手足冷，心下满，口不欲食，大便鞕，脉沉细’的外观，最易误为纯阴结的寒实结胸。脉细为少阴脉;微恶寒，手足冷，亦易误为少阴病，因并提出逐一细辨，学者宜精心而细玩之。”

　　70年代注解：“伤寒五六日，常为传内之时，头汗出，微恶寒，则表还未解;心下满，口不欲食，大便鞕，则里已成实;但脉不大而细，手足不温而冷，为阳气不足血少之征，知为津液内竭，因致大便鞕的阳微结，必有表，复有里也，脉沉亦在里也。阳明病法多汗，今只头汗出，则为阳微;若纯阴结，则不得复有外证，悉入在里，此为半在里半在外，其非纯阴结甚明。虽脉沉细，亦不得为少阴病;所以然者，阴不得有热亢的头汗出，今头汗出，故知非少阴也。可与小柴胡汤以通津液和其内外;设服药后而仍不了了者，微和其胃气，得屎则解。”

　　胡希恕按：“脉虽沉紧，当是脉虽沉细，以前文有脉细而无脉紧，必是传抄之误，宜改之。心下满，口不欲食，大便鞕，为里实，但同时又微恶寒，手足冷，脉沉细，最易误为纯阴结的寒实证;只头汗出一证属阳不属阴，以是则微恶寒亦可证为表未解，乃肯定为必有表复有里的阳微结。阳微结者，即阳气(津液)内竭的大便鞕结证，详见阳明病篇互参自明。脉沉细为少阴脉，微恶寒，手足冷，亦易误为少阴病，但阴证不得有热，头汗出为热亢于上，故知非少阴。辨证要在全面观察、反复细推，才可无误。本条即最好一例，宜细玩。”

　　80年代注解：“本条即为解释上条(第147条)‘微结’一词。根据本条文意，‘脉虽沉紧’应改为‘脉虽沉细’。阳微，指津液微少;阳微结者，由于津液内竭，而致大便鞕结之证。本条可分以下三段解：