最新中美糖尿病指南 关于心血管事件的解读

　　大量流行病学研究显示，糖尿病是心血管疾病的独立危险因素，糖尿病患者是心血管疾病的高危人群。在糖尿病诊断后的20年，糖尿病血管并发症将相继发生，治疗费用占全部直接医疗费用的80%，将成为我国社会巨大的经济负担。目前公认的看法是，不伴心脏病的糖尿病患者与不伴糖尿病的心肌梗死患者有相同的心血管疾病死亡风险，2型糖尿病患者发生心血管疾病的风险是非糖尿病患者的2-4倍，且其心血管疾病较后者严重而广泛，预后更差，发病年龄更早。一系列的荟萃分析己证实，约70%的2型糖尿病患者死于心血管并发症。尽管1型糖尿病患者心血管事件发病率较2型糖尿病患者低，但其缺血性心脏病的相对死亡风险也达到了非糖尿病人群的七至数十倍。

　　ADA发布了2015年ADA糖尿病医学诊治标准(以下简称2015ADA标准)，在遵循最新的循证证据和专家意见基础上对糖尿病心血管疾病防治的相关内容作了进一步的推荐更新，本文通过分析比较上述内容与中国2型糖尿病防治指南(2013年版)(以下简称2013中国指南)中相关内容，进一步加深对糖尿病心血管疾病的认识，更有利于指导2型糖尿病患者的管理和改善预后，并为我国有关糖尿病心血管疾病相关研究与临床实践提供一定启示。

　　1 筛查

　　2015ADA标准与2013中国指南均建议在糖尿病确诊时及以后，至少应每年评估心血管病变的风险因素，评估内容包括心血管疾病现病史及既往史、年龄、有无心血管危险因素(吸烟、血脂紊乱、高血压和家族史、肥胖)、肾脏损害(白蛋白尿)等。

　　具体如下：糖尿病患者每次随访时均应测量血压;血压升高患者应改日重复测量证实(B级);在首次诊断、初次医学评估或对年龄≥40岁的糖尿病患者应筛查血脂，后期要定期随访(每1-2年)(E级);接受调脂药物治疗者，根据评估疗效的需要可增加检测次数;对无相关症状的患者，并不推荐常规筛查冠心病，只要对心血管疾病危险因素给予治疗，常规筛查冠心病并不改善预后(A级)。

　　2 心血管疾病危险因素的控制

　　2.1 血糖控制

　　长期高血糖所带来的大血管病变是致残、致死的主要原因，目前国际上许多研究虽然对强化降糖对糖尿病患者心血管的保护作用结论尚不一致，但“加强血糖管理是糖尿病心血管事件防治中不可缺少的重要环节”这一观点毋庸置疑。2型糖尿病患者血糖管理包括对糖尿病患者的早期筛查及合理的一级预防、高血糖的干预、血糖水平监测与疗效评估等内容，如何通过优化血糖管理降低糖尿病患者心血管事件的罹患率是每一位临床医师应关注的问题。

　　在糖尿病患者早期筛查及一级预防方面，2015ADA标准与2013中国指南均建议糖尿病前期患者通过饮食控制和运动降低糖尿病的发生风险，并定期随访，给予社会心理支持，确保患者的良好生活方式能够长期坚持。定期检查血糖，同时密切注意筛查心血管疾病危险因素(如吸烟、高血压、血脂紊乱等)，并给予适当的干预措施。

　　对高血糖的干预力度主张依据患者的个体情况而定。DCCT和UKPDS研究长期随访结果显示，对处于糖尿病早期阶段的患者，强化控制血糖与其微血管病变、心肌梗死及死亡的发生风险下降相关。故2013中国指南与2015ADA标准均建议，对于新诊断和早期2型糖尿病患者，采用严格控制血糖的策略降低糖尿病并发症的发生风险，而对糖尿病病程较长、年龄较大并具有多项心血管危险因素或已发生过心血管病变的人群，采用强化血糖控制措施并不能降低心血管疾病和死亡的发生风险。

　　相反，ACCORD研究还显示，在上述人群中，强化血糖控制与全因死亡的风险增加相关。故2013中国指南与2015ADA标准均建议，对于年龄较大、糖尿病病程较长和已发生过心血管疾病的患者，应充分平衡强化血糖控制的利弊，在血糖控制目标的选择方面采取个体化策略，并制订以患者为中心的糖尿病管理模式。

　　在血糖水平监测与疗效评估方面，2013中国指南与2015ADA标准均对糖化血红蛋白(HbAlc)这一反映长期血糖控制水平的主要指标作出了相应要求。2015ADA标准指出，对于治疗达标(和血糖控制稳定)的患者，每年应至少检测2次HbAlc(E级)。对更改治疗方案或血糖控制未达标患者，每年应检测4次HbAlc(E级)。对多数非妊娠成人合理的HbAlc控制目标是<7%(B级)。

　　对于糖尿病病程较短、仅采用生活方式干预或二甲双胍治疗的2型糖尿病患者以及预期寿命较长或无明显心血管疾病的患者，在治疗过程中如无明显低血糖反应，建议更严格的HbAlc目标(如<6.5%)(C级)。对于有严重低血糖病史、预期寿命有限、有晚期微血管或大血管并发症、有较多的伴发疾病以及尽管实施了糖尿病自我管理教育(DSME)、适当的血糖检测或应用了包括胰岛素在内的多种有效剂量的降糖药物，而血糖仍难达标的病程较长的糖尿病患者，应给予适当宽松的HbAlc目标(如<8%)(B级)。

　　已有相关流行病学研究证实，餐后血糖也是一项更好的预测心血管疾病危险性的因素，其致病机制与氧化应激对血管内皮的毒性作用及其对总体血糖的贡献有关。2015ADA标准推荐，对空腹血糖达标但HbAlc仍高于目标值的糖尿病患者，常规监测餐后血糖，并通过控制餐后血糖水平使HbAlc达标，从而减少糖尿病患者心血管事件的发生。近年来，更多的研究提出在关注血糖达标的同时更应减少血糖波动，强调个体化降糖和心血管疾病多重危险因素同时治疗。

　　2.2 血压控制

　　高血压是糖尿病的常见并发症或伴发疾病之一，流行状况与糖尿病类型、年龄、是否肥胖以及人种等因素有关，发生率国内外报道不一，为30%-80%。我国门诊就诊的2型糖尿病患者中约30%伴有己诊断高血压。2型糖尿病患者合并高血压通常是多种心血管代谢危险因素并存的表现，高血压可出现在糖尿病发生之前。

　　糖尿病与高血压的并存使心血管疾病、卒中、肾病及视网膜病变的发生和进展风险明显增加，增加了糖尿病患者的致残率和病死率。反之，控制高血压可显著降低糖尿病并发症发生和发展的风险。我国糖尿病患者中高血压的知晓率、治疗率和控制率均处于较低水平，提高上述“三率”是防治糖尿病合并高血压的主要任务。

　　2013中国指南与2015ADA标准均指出糖尿病患者中高血压的诊断标准同其他人群，但在血压控制目标方面略有不同。2013中国指南建议糖尿病合并高血压患者收缩压控制目标应<140mmHg，舒张压<80mmHg。部分患者(如年轻无并发症的患者)在未明显增加治疗负担的情况下可将收缩压控制为<130mmHg。2015ADA标准建议糖尿病合并高血压患者收缩压控制目标应<140mmHg，舒张压<90mmHg(A级)。

　　2014ADA标准在降压目标方面建议，糖尿病合并高血压患者血压控制目标应<140/80mmHg。这一较低的舒张压目标主要基于HOT研究，尽管HOT研究认为，糖尿病合并高血压患者舒张压≤80mmHg具有显著的心血管获益，其实际舒张压水平及平均血压值也并未达到2014ADA标准所建议的降压目标。

　　结合最新的循证医学证据及荟萃分析结果，2015ADA标准对血压控制标准作了新的更正，指出较低的血压控制水平可能更适合于较年轻或伴慢性肾脏病尿白蛋白排泄率增高的患者。同时这一新的血压控制标准与最新发布的《2014美国成人高血压管理指南》(JNC8)对18岁以上成人糖尿病合并高血压患者的血压控制目标一致。

　　关于具体的降压方案，2015ADA标准与2013中国指南均提出对于糖尿病患者血压升高的初始干预应视血压水平而定，即糖尿病患者的血压水平如>120/80mmHg应开始干预生活方式以预防高血压的发生。生活方式干预是控制高血压的重要手段，应作为糖尿病患者自我管理的重要组成部分，主要包括健康教育、合理饮食(低盐低脂、低饱和脂肪和反式脂肪酸，富含膳食纤维的饮食)、规律运动、戒烟限盐、控制体重、心理平衡等。

　　2013中国指南指出血压≥140/80mmHg者可考虑开始药物降压治疗。糖尿病患者收缩压≥160mmHg时必须启动降压治疗。而2015ADA指南指出血压≥140/80mmHg者除生活方式干预外，应立即接受药物治疗，并及时调整药物种类、剂量，使血压达标(A级)。这表明我国对于糖尿病合并高血压患者的药物干预可能在一定程度上晚于欧美国家。

　　在具体药物选择方面，2013中国指南与2015ADA标准均建议应以血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)为主(B级)，通常可能需要与钙拮抗剂、利尿剂、β受体阻滞剂多种降压药物联合应用。药物选择应综合考虑疗效、心肾保护作用、安全性和依从性等因素，如应用ACEI、ARB类药物及利尿剂时应注意监测血肌酐及血钾水平。

　　此外，2015ADA标准指出，越来越多的证据表明睡眠期间血压升高与心血管事件发生率相关，故建议睡前服用一种或多种降压药物(A级)，在这一点上Hermida等经MAPEC研究证实了糖尿病患者睡前服用降压药物能够减少50%以上的心血管事件发生风险。当把监测到的睡时血压水平分为5个等级时，发现心血管事件风险随着血压的降低而逐渐降低。

　　但可能由于严重心血管疾病患者更容易发生夜间低血压和重要脏器灌注不足，这种简单且廉价的时间疗法尚存在一定局限性，因此需要进一步研究以明确在这些高危人群中采用睡前服药方案的安全性。在这一内容上2013中国指南并无相关说明。

　　对于糖尿病合并慢性高血压的妊娠期女性，且无论是妊娠前已有的高血压还是妊娠期并发的高血压均可加重其已有的糖尿病并发症，对此2015ADA标准建议降压目标值与2013中国指南基本相同。在用药选择方面同样指出妊娠期间ACEI和ARB均属禁忌(E)，利尿剂因对血容量的影响，可能会减少子宫胎盘灌注。

　　2.3 血脂控制

　　2型糖尿病患者常见的血脂紊乱为甘油三酯升高及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)可正常或略高于正常，前两者与2型糖尿病患者发生心血管病变的高风险相关。包含了FIELD、CARDS、HPS等大型研究的荟萃分析以及ACCORD研究的亚组分析结果均表明，调脂治疗能够降低糖尿病患者心血管疾病的发生率。

　　目前我国糖尿病患者他汀类药物使用率不尽如人意。在我国2型糖尿病患者中，探讨危险因素控制对临床转归影响的研究(3B研究)显示，72%患者合并高血压和(或)血脂异常，而合并血脂异常的糖尿病患者应用他汀类药物治疗比例仅为40.2%，这一数据显示约有50%的糖尿病患者未进行指南推荐的降脂治疗，故优化降脂治疗临床决策路径，使更多的糖尿病患者从中获益尤为重要。

　　对于血脂控制的具体目标，2013中国指南建议在进行调脂药物治疗时，应将降低LDL-C水平作为首要目标，并针对不同人群设定具体的LDL-C达标数值：对于合并心血管疾病的糖尿病患者，LDL-C目标值<1.8mmol/L。对于无心血管疾病的糖尿病患者并发一项或多项心血管疾病危险因素者，LDL-C目标值应<2.6mmol/L。2015ADA标准取消了对于降脂目标的具体要求，指出他汀类药物的使用应基于对风险因素的评估而非LDL-C的检测结果。

　　2015ADA标准作出的这一修订与美国心脏病学会(ACC)和美国心脏协会(AHA)2013年发布的胆固醇指南基本一致，这是一部对血脂管理具有重要影响的指南，该指南根据循证医学及临床试验证据摒弃了美国国家胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗组第3次报告(ATPⅢ)使用的LDL-C目标值，并解释了取消降脂治疗目标值的原因：①专家组未能找到支持使用特定LDL-C目标值的RCT证据;②尚不清楚LDL-C降得更低能够使动脉粥样硬化性心血管疾病发生风险进一步降低多少;③为达到特定的LDL-C目标值需要多种药物，这可能引起不良反应。

　　HenryGinsberg教授则对指南取消LDL-C目标值持有不同看法，他认为应该为临床医师提供明确的LDL-C目标值，因为“LDL-C越低、获益越大”已被明确证实。尽管对于是否设定LDL-C目标值存在一定分歧，但毫无争议的是，降低动脉粥样硬化性心血管疾病发生风险是糖尿病血脂管理的重要目标，他汀类药物治疗是降低糖尿病动脉粥样硬化性心血管疾病发生风险的重要手段，在这一内容上2013中国指南与2015ADA标准也是高度一致的。

　　2013中国指南指出无论基线血脂水平如何，对于血脂水平不达标的糖尿病患者均应在生活方式干预的基础上使用他汀类药物，如果最大耐受剂量的他汀类药物未达到上述治疗目标或LDL-C水平稍高于2.6mmol/L而具有他汀类药物适应证的患者，采用他汀类药物将LDL-C由基线降低30%-40%也可带来明显的心血管保护作用。

　　与2013中国指南推荐的基于LDL-C水平的用药原则不同，2015ADA标准推荐几乎所有糖尿病患者均应使用他汀类药物，针对不同的危险分层引入了他汀强度治疗的概念，并将糖尿病患者按年龄分为3类：

　　①年龄<40岁者如无除糖尿病外的心血管危险因素无需使用他汀类药物，如存在额外的心血管危险因素(如基线LDL-C水平≥2.6mmol/L，高血压，吸烟，超重/肥胖)应使用中等强度或高强度他汀治疗，如存在明确的心血管疾病(既往发生过心血管事件或急性冠状动脉综合征)应使用高强度他汀治疗(A级);

　　②年龄为40-75岁者如无额外心血管危险因素应使用中等强度他汀治疗(A级)，如存在心血管危险因素(B级)或明确的心血管疾病(A级)应使用高强度他汀治疗;

　　③年龄≥75岁者如无额外心血管危险因素应使用中等强度他汀治疗，如存在心血管危险因素应使用中等强度或高强度他汀治疗，如存在明确的心血管疾病应使用高强度他汀治疗(B级)。具体关于他汀治疗起始剂量与2013ACC/AHA胆固醇治疗指南基本一致(表1)。

　　此外，2013中国指南与2015ADA标准均提出2型糖尿病患者对他汀类药物无法耐受或为了达到HDL-C及甘油三酯的目标(甘油三酯<1.7，男性HDL-C>1.0mmol/L，女性HDL-C>1.3mmol/L)时，可考虑使用其他种类的调脂药物(C级)。但对存在心血管疾病高危险性的2型糖尿病患者，在他汀类药物治疗基础上联用其他调脂药物不能够进一步降低糖尿病患者发生心脑血管疾病和死亡的风险，因此2013中国指南与2015ADA标准均不推荐联合治疗(A级)。对妊娠期女性禁用他汀类药物治疗(B级)。

　　近年来，他汀治疗的关注焦点是他汀类药物致新发糖尿病发病率增加，这可能在一定程度上限制了其更广泛地使用。2015ADA标准明确指出，应用他汀类药物所带来的心血管保护作用将远高于其致糖尿病的风险，与我国2014年发布的《他汀类药物安全性评价专家共识》的相关内容一致。

　　2.4 抗血小板药物

　　NCEP ATPIII指出：糖尿病是冠心病的等危症，由于75%的糖尿病患者最终死亡原因是血栓性疾病，其中血小板激活在其中发挥关键作用。因此，抗血小板治疗对于糖尿病患者尤为重要。

　　阿司匹林是目前唯一有证据显示可用于糖尿病患者心血管事件一级预防及二级预防的药物。2015ADA标准与2013中国指南对糖尿病患者抗血小板治疗的共同建议如下：1型和2型糖尿病患者处于心血管疾病高风险状态，一级预防考虑用阿司匹林治疗(C级);既往有心血管疾病病史的糖尿病患者，阿司匹林用于二级预防治疗(A级);心血管疾病低危的成年糖尿病患者(如男性<50岁或女性<60岁且无主要其他危险因素者)不建议阿司匹林用于心血管疾病的预防，因为出血的潜在不良反应可能抵消了其潜在的益处(C级);

　　具有多项其他危险因素的上述年龄段患者需要临床判断(E级);对于对阿司匹林过敏或不能耐受而又必须接受抗血小板治疗的患者可考虑使用氯吡格雷(75mg/d)作为替代治疗(B级);急性冠状动脉综合征发作后，建议双联抗血小板治疗至1年(B级);由于21岁以下人群应用阿司匹林与发生Reye综合征有关，因此不推荐在此类人群中应用阿司匹林。

　　关于阿司匹林的应用剂量，2013中国指南与2015ADA标准均建议小剂量阿司匹林应用以最大限度地减少其不良反应。2015ADA标准推荐剂量为75-162mg/d，最常见低剂量为81mg;2013中国指南推荐剂量为75-150mg/d，最常见低剂量为100mg。

　　据此临床医师可遵循2015ADA标准，使用小剂量阿司匹林降低糖尿病心血管并发症的发生风险，今后可进一步研究阿司匹林在糖尿病中的作用以及阿司匹林抵抗的确切机制，探索并完善阿司匹林对糖尿病的治疗策略，使更多的糖尿病患者更合理地应用阿司匹林以预防心血管并发症，改善其生活质量。

　　2.5 冠心病

　　2015ADA标准指出确诊伴有冠状动脉血管疾病的糖尿病患者，若无禁忌证，推荐使用阿司匹林和他汀类药物治疗(A级)，并考虑使用ACEI以降低心血管事件的发生风险(C级);对于既往有心肌梗死的患者，应在心肌梗死后持续使用β受体阻滞剂至少2年(B级);有心力衰竭症状患者，避免使用噻唑烷二酮类药物(A级);对于病情稳定的充血性心力衰竭患者，如肾功能正常，可以应用二甲双胍;对病情不稳定或因充血性心力衰竭住院的糖尿病患者，应避免使用二甲双胍(B级)。

　　3 2015ADA标准对我国的启示

　　指南是指导我国糖尿病诊疗和防治工作的纲领性文件，对于临床工作的帮助巨大，作为我国与糖尿病防治相关的最权威学术机构，中华医学会糖尿病学分会(CDS)自2003年开始制定《中国2型糖尿病防治指南》，并分别于2007年、2010年、2013年进行了修订。但由于中国临床研究起步较晚，积累的证据较少，既往指南所依据的很多证据均源于在国外人群中开展的临床研究，且由于各级临床医师对指南的认知及遵从程度有限，故在2型糖尿病心血管事件的诊疗规范方面，2013中国指南仍存在交互作用重视不足、敏感性较低的问题，对糖尿病患者心血管事件的预防及控制力度不及欧美国家。

　　2015ADA标准结合其本身糖尿病、心血管疾病的流行趋势及种族特点，充分评价、利用国际糖尿病及相关领域新近临床研究证据，参考相关指南或共识意见，对糖代谢与心血管疾病密切关系的认识逐渐深入，针对糖尿病患者心血管事件的综合干预策略发生了一定改变。本文通过对这部分内容与2013中国指南中相关内容的分析比较，更好地把握国际前沿方向，加深对糖尿病心血管疾病的认识，并为我国糖尿病心血管事件的相关研究提供一定启示。