我国青蒿素产业沦为原料供应商

　　凭借发现青蒿素提取方式和青蒿素类药物对全球疟疾治疗所做的巨大贡献，中国科学家屠呦呦荣获2015年诺贝尔生理学或医学奖。然而，青蒿素产业在中国的发展却发人深省：企业在制剂层面至今还没能树立起国际地位，大多数仅能扮演全球原料供应商的角色。同时，人工合成青蒿素的研制成功对源于种植的原料药市场构成威胁，印度仿制药已超越诺华公司占领全球采购绝大部分份额，我国自主创新药走入国际市场阻力重重。

　　有关专家指出，诺贝尔奖青睐了青蒿素，而要使得医药技术、管理和市场青睐中国企业，不能等靠诺奖和原创发明光环，要加倍努力。

　　近几年，青蒿素产业发展可谓跌宕起伏。据中信投资控股有限公司提供的数据显示，2004年4月，全球基金第一次批准了价值两亿美元的款项以用于青蒿素复方药物(ACT)采购，但此时青蒿的种植季节已过，导致当年青蒿原料短缺和原料药价格陡增。夸大自主知识产权的误导和信息不对称的原料短缺、市场膨胀的报道又导致了对市场潜力不切实际的高估。据美国对外关系委员会全球健康高级研究员、西东大学外交与国际关系学院教授黄严忠介绍，中国的青蒿素原料药生产商从2004年的三家增加到了2006年的100家，青蒿的种植总面积增加到了80万亩，是市场需求水平的四倍。在2005年世卫组织调低预测需求量后，生产原料的过剩显得尤为明显。青蒿和原料药价格自由落体式下跌，绝大多数新进入的原料药生产商选择不再生产或解散，种草农民积极性下降，蒿草种植面积锐减。2009年，由于产业不振，青蒿素原料又出现紧张状况，价格一路高企，达到3000元人民币/每公斤以上，2011年，每公斤青蒿素价格更是达到5000元人民币/公斤，连续两年高价刺激了蒿草扩种和原料扩产，2012年青蒿素的原料供应量达到230吨左右，而2013年全球订单约180吨至200吨左右，市场上有30吨左右的过剩。随着议价能力更高的印度仿制药企业进入公立市场采购体系，2015年上半年，国际采购价格跌至1200元人民币/公斤，全行业面临采购价格与成本倒挂，一些中小企业不堪重负已开始退出市场。

　　中信投资控股有限公司负责诺华青蒿素项目的项目经理刘天伟接受采访时介绍说，青蒿素的全球订单主要来自两个渠道，一个是瑞士诺华公司进入世卫组织采购目录的中国原创药物复方蒿甲醚制剂所需原料，但诺华公司的订单数量已不如前;另一个是印度各仿制药的制药企业，每年的订单数量约为120吨。余下原料被供应非洲私立市场的制剂商所采购。

　　刘天伟表示，我国青蒿素产业由于没有行业组织和协调机制，产业发展一直受价格周期性影响，对产业可持续发展伤害极大。目前企业在制剂层面还没能树立起国际地位，大多数还仅能扮演全球原料供应商的角色，这与该类药品具有的中国发明荣耀高起点形成了巨大反差。

　　据了解，全球基金和世界卫生组织主导的公立市场一直倡导降低青蒿素类药品采购价格，目前诺华生产的复方蒿甲醚公立市场价格已经降到了1美元/人份，儿童剂型更低价。印度近年来凭借仿制药优势，有多个青蒿素制剂进入世卫采购目录，逐渐成为我国青蒿素原料最大买家。然而，2012年在国内青蒿素原料出现过剩情况后，印度订单价格毁约的情况比比皆是，恶意压价情况普遍，国内企业抛售心切，致使青蒿素价格一路狂泻，甚至低于成本以下。此外，现在农民普遍种植青蒿素含量高的种子，与原来野生蒿草相比，种植蒿草中青蒿素含量已经从3‰提高到8‰左右，这也是原料价格降低的原因之一。

　　2014年8月，赛诺菲及其合作伙伴宣布，首个大规模批次的利用新型半合成青蒿素制成的抗疟疾治疗药物已经交付疟疾肆虐的非洲国家。这一新型原料药生产工艺转变削弱了中国作为全球原料药供应领导者的地位和影响力。据外媒报道，2015年生物合成青蒿素市场供给量可以达到40吨。

　　鉴于青蒿素类药物在治疗疟疾方面的功效，作为发明源头的国人想当然地认为，中国生产的青蒿素类药物会成为全球对抗疟疾的首选药物。然而，令中国科学家和制药企业懊恼的是，2007年之前中国自主生产的抗疟药物至今还没有一个被世界卫生组织列入采购清单。

　　为进入国际市场，1988年，国家科委组织了青蒿素类药物国际市场推广工作，军事医学科学院科学家和昆明制药厂与当时有海外业务的中国国际信托投资公司(现中信投资股份有限公司)共同与瑞士汽巴-嘉基公司(后改名瑞士诺华制药)展开合作，制造销往其他国家的中国原创发明药物复方蒿甲醚，而该药物的研发和上市大大早于其他同类复方药物十多年。

　　据黄严忠介绍，世卫组织2001年开始启动药品预认证项目，主要针对艾滋病、结核病和疟疾三大世界流行疾病的药物。该项目从设立之初就以欧盟和美国的药品质量标准为基础并在实施过程中不断提升，现在世卫组织药品预认证的水平已基本达到欧盟标准，对GMP(生产制造)和GCP(生物等效性试验)的要求较中国现行标准更高。这个门槛将不少中国抗疟药生产商挡在了公立市场之外。

　　刘天伟介绍称，21世纪初，市场仅有的固定比例青蒿素类复方药物是瑞士诺华生产的复方蒿甲醚片剂，在需求数量不大的青蒿素市场上，复方蒿甲醚的公立市场采购量曾达到近80%，而2010年印度仿制药入市后，份额下降到现在的不到30%。而当时中国和印度的药企因为不符合公立采购市场的PQ认证(WHO在2001年建立的一套针对抗艾滋病类药物、抗疟药、抗结核药的评审程序)，无法进入市场。2010年以后，印度仿制药集团异军突起，仿制药品纷纷面世，有四五家企业仿制的复方蒿甲醚片剂均通过了PQ认证。2010年7月，世卫组织开始采用新的采购机制“可负担抗疟药采购机制(AMFm)”后，全球90%的抗疟药市场由这个国际药品采购机制把控。凭借超高的仿制工艺和低廉价格，印度的Ajanta、Cipla、Ipca等成为青蒿素药品采购的主流中标企业，诺华市场份额受到挤压。

　　供不应求 中国努力走出青蒿素人工合成窘境

　　中国面临全球青蒿素原料供应压力，而位居世界前列的人工合成技术又难以工业化。为摆脱“原料供应国”的被动地位，中国科学家正在努力。

　　2015年的诺贝尔生理学或医学奖，为中国原创新药青蒿素戴上了光环。但这个被国人自豪地称为“中国神药”的青蒿素，也给中国带来了些许压力与困窘。

　　据报道，在全球青蒿素大宗公立采购市场上，50%的份额已被异军突起的印度仿制药集团抢走，欧洲制药集团的市场份额迅速退守到不足30%，中国则缩减至5%以下。与此同时，中国却是全球青蒿素生产原料的最大供应国。

　　一边，中国面临的青蒿素供应需求压力长期存在;另一边，市场份额日益缩减，而人工合成青蒿素工业化的路子又走不通。窘境之下，一批中国科学家正在探索可工业化的人工合成方法，希望找到一条让中国不只是“原料供应国”的新路。

　　青蒿原料供不应求

　　根据世界卫生组织的报告，全球约40%的人口受疟疾威胁，每年有3.5亿～5亿人感染疟疾，110万人因此死亡，每天有3000名儿童因患疟疾失去生命。

　　然而，青蒿素抗疟药供不应求。“每年，青蒿素的国际市场使用量在180吨左右。即便如此，还是有很多需要的人得不到这个药。”上海交通大学化学化工学院教授张万斌在接受《中国科学报》记者采访时说。

　　目前，青蒿素的生产依赖于植物提取，且来源主要依赖中国。“国际上70%的青蒿素原料来自中国。”中科院化学所研究员罗三中告诉记者。 黄花蒿作为青蒿素的生产原料，广泛分布于我国各省。黄花蒿种植的地区不一样，青蒿素含量也会不同。重庆、湖南、贵州的武陵山区种出的黄花蒿，叶片里的青蒿素含量相对更高。我国重庆酉阳甚至享有“世界青蒿之乡”的美誉，是世界上最主要的青蒿生产基地，也是全球高含量青蒿素的富集区，平均青蒿素含量高达8‰。

　　不过，依赖植物提取的生产方式，给中国带来了巨大的原料供应压力，也使青蒿素的市场稳定性较差。

　　“市场波动和气候变化与黄花蒿价格都有密切关系。如果黄花蒿贵的话，第二年种的人会比较多。种多了以后，黄花蒿便宜了，就又没人种了，于是价格又开始提高。如果疟疾大暴发，就会出现供应不及的情况。”张万斌说。

　　人工合成困窘

　　相较于植物提取，科学家想到了依靠人工化学方法合成青蒿素，让青蒿素的生产不再依赖于一年一茬的黄花蒿，以保证稳定供应。然而，这种想法至今未能完全实现。

　　罗三中介绍说，目前人工合成青蒿素主要有生物发酵和化学合成两种方法。国际上现在非常关注青蒿素的生物发酵生产，盖茨基金会还曾专门支持了这方面研究。但是，生物发酵面临的问题是，它只能生产出青蒿酸，从青蒿酸到青蒿素最后几步的生产仍存在挑战。

　　中国从上世纪80年代开始关注化学合成方法制造青蒿素。1984年年初，中科院院士周维善带领科研人员实现青蒿素的人工全合成。1987年，青蒿素全合成成果获国家自然科学奖二等奖。遗憾的是，该成果至今未能实现工业化生产，而这也是此后几乎所有青蒿素人工合成面临的窘境。

　　可以说，人工合成之困，在于工业化;工业化之难，在于成本。“到目前为止，已有的合成方法大部分实现不了工业化，而原因是合成路线中使用的化学试剂比较贵，或合成效率比较低。”张万斌说。

　　在全球范围内，能实现人工合成青蒿素工业化生产的企业，只有法国赛诺菲公司。“该公司建立了一条小型生产线。由于比黄花蒿植物提取方法成本高，其目的仅是为了平衡和稳定市场，对植物提取进行补充，而非取代植物提取方法来生产青蒿素。”张万斌说。

　　最接近工业化的研究

　　曾有报道称，赛诺菲公司利用美国授权的酵母工程菌发酵生产青蒿酸，2012年年底已生产出39吨，转化为青蒿素后相当于4000万份抗疟药。然而，将青蒿酸“转化为青蒿素抗疟药”远非想象中的那么简单。

　　中科院上海有机化学研究所研究员许杏祥曾在接受《中国科学报》记者采访时说：“青蒿素是一个含过氧基团的倍半萜内酯化合物，罕见的过氧以内型方式固定在两个四级碳上而成‘桥’。显然，这一奇特结构的全合成是极具挑战性的。”

　　张万斌表示，构建过氧链的过程需要产生单线态氧，但大部分技术是通过催化剂加光照的办法产生单线态氧。如果光弱或是照不进去，就产生不了高浓度的单线态氧，反应速率便会降低。赛诺菲公司让反应液通过一个管，然后用光照这个玻璃管，尽管提高了反应效率，但也增加了成本。

　　从2005年开始，张万斌带领团队将青蒿酸还原后得到二氢青蒿酸，再使用自主开发的一种特定催化剂，让二氢青蒿酸经一个无须光照的常规反应装置，方便高效地得到过氧化二氢青蒿酸。然后，经氧化重排等化学反应，高收率地得到青蒿素。历时7年，2012年7月，他们研发出一种不需要使用光照的化学合成方法，将青蒿素的合成效率提高到60%。

　　“这是我国科学家在青蒿素高效人工合成领域取得的重大进展，有可能将青蒿素的规模化生产变成现实。”中科院院士林国强评价说。

　　2012年至今的3年里，张万斌等人正在努力将这一技术推向工业化。“我们已做到30升(公斤)级的放大实验，还比较顺利。目前正准备做300升的放大试验，争取早日实现青蒿素的人工合成规模化生产，使青蒿素的低成本稳定供应变为现实。”张万斌说。