miRNAs标志物在肝癌诊断中的作用

　　两千多年前，《黄帝内经》就指出“上医治未病，中医治欲病，下医治已病”，意思是医术最高超的医生是能在未病时即能够阻止疾病发生的人，此时已经指出了预防疾病发生的重要性。

　　随着科学技术的发展，人们生活水平的提高，现代医学科学的发展逐渐走到了“4P医学”的时代，即“预防性(Preventive)、预测性(Predictive)、个体化(Personalized)和参与性(participatory)”医疗，其中首要的就是预防、预测疾病的发生。

　　作为“十二五”国家科技重大专项课题“肝炎进展为肝癌的早期诊断标志物筛选，分子分型与诊断试剂研发”重要组成部分，在第二军医大学东方肝胆外科医院王红阳院士的领导下，课题组成员李亮博士、陈磊博士等按照EDRN(National Cancer Institute’s Early Detection Research Network)对于3期肿瘤标志物筛选的相关要求，进行一项包括7个中国医学中心(3个上海中心、1个启东中心、1个泰州中心、1个武汉中心、1个新疆中心)的回顾性研究，以期通过筛选HCC临床确诊之前6个月血清中特异性表达的microRNAs指纹图谱，在影像学及AFP检测等传统方法确诊HCC之前半年即预警肿瘤的发生可能。

　　在这7个医学中心中，从2007年4月到2014年3月，研究人员一共对9287个慢性乙型肝炎(CHB)患者进行了随访，通过每半年进行的体检(超声加AFP定量)，监测HCC的发生。

　　从这些病人中，按照严格的筛选原则，一共195个临床前病人(Pre-clinical HCC group，HCC临床确诊之前约6个月)以及435个CHB对照病人被纳入这项研究。经过系统性探讨,他们筛选出一组microRNAs (miR-193a-3p, miR-369-5p, miR-672, miR-429以及let-7i* )标志物，利用这个标志物能够对肝癌高危人群进行临床前筛查与预警。

　　在研究的验证集中(Validation cohort), 研究人员利用该microRNAs标志物，发现其提前半年预警HCC发生的敏感性为80.8%，特异性为72.7%。于此同时，传统的HCC筛查标志物AFP的敏感性、特异性分别为26.0%以及90.1%，传统的影像学检查手段B超未能检出阳性病人，说明在肿瘤的提前预警方面，该血清microRNAs标志物的表现要优于传统方法。

　　并且，更重要的是，通过研究临床确诊HCC之前不同时间点(确诊之前6个月、12个月以及18个月)的血清样本中该microRNAs标志物的表达，研究人员发现其提前预警的时间窗可以提前到临床确诊前12个月。目前，该部分研究成果近期发表在“Cancer Letters”杂志上(Li L et al. Cancer Lett. 2016 Apr 10;373(2):234-40.)，相关研究应用已经通过医学伦理审查并已经申请进行前瞻性临床标志物研究。

　　进一步机制研究中，课题组发现这组microRNAs标志物中表现最优的miR-429在EPCAM阳性的肝肿瘤起始细胞(T-ICs)中高表达，并且其能够从高表达的T-ICs细胞中分泌出来，进入微环境中低表达的正常细胞内，起到细胞间通讯的作用。通过功能研究，课题组发现其对于肝脏T-ICs的特性维持起重要作用，肝脏T-ICs来源的miR-429能够在体内、外水平促进肝T-ICs的自我更新、增殖和化疗抵抗。

　　而且通过靶基因分析，研究人员也发现miR-429能够抑制Rb结合蛋白4(RBBP4)的表达，进一步导致受Rb抑制的E2F1的转录活性增加，从而促进OCT4、KLF4、SOX2 和 C-MYC等干性相关基因的表达，最终起到维持、促进肝T-ICs特性的功能。

　　进一步的，该课题组还证实启动子区CpG岛低甲基化状况是导致肝T-ICs中miR-429高表达的原因(Li L et al. Gut. 2015 Jan;64(1):156-67; Li L et al. Cancer Lett. 2015 Jul 23. pii: S0304-3835(15)00473-5.)。在HCC的晚期，他们证实miR-429同样可以起到促进HCC转移的作用(Tang J et al. Cancer Lett. 2015;364(1):33-43.)

　　王红阳课题组提出在肝癌尚不能被传统方法临床诊断之前即可能通过血清中循环microRNAs的检测预警、监测肝癌的发生可能，为HCC高危人群筛查及临床前诊断提供新的有效标志物。根据该项研究，对于筛选出的microRNAs阳性的慢性乙型肝炎患者可被认为其为HCC高风险人群，建议提高常规体检的频率、提高肝脏检测手段的精确度等。

　　更重要的是，这种检测方法只需要手指尖采血即可满足样本需求，在约3个小时之内就可以出检测结果，应用方便、简单，检测成本较低，完全可以满足日常医院门诊需要，具有较为广阔的理论、应用价值与前景。

　　人类社会的一个基本特征即是不同的个体通过社会关系交织在一起。对于每一个期望生活美满、事业有成的人而言，良好的社会关系的重要性不言而喻。可你是否意识到社会关系也和遗传因素、饮食及运动习惯一样，也时刻影响着我们的身体健康乃至寿命长短呢?

　　2010年，美国杨百翰大学(Brigham Young University)心理学教授Julianne Holt-Lunsta等人曾对148项相关研究中超过30万个样本数据进行了分析，发现人际关系良好的个体比社交缺乏者多拥有50%长寿的概率。这意味着，缺乏社交比过度肥胖、缺乏锻炼对寿命的不良影响更大，其危害性堪比重度吸烟。

　　近年来，许多社会学研究都证实了人际关系会对人的健康及寿命产生影响，但对于人际关系是如何影响健康的、在什么年龄段这些影响更易产生、影响的持续时间有多久等问题，此前的研究并未给出有力的阐释。

　　为此，美国北卡罗莱纳大学教堂山分校Yang Claire Yang教授及其同事通过整合社会学和生物学的研究方法，探究了人际关系在不同的年龄段影响人体健康的生理机制。其研究成果发表于2016年1月19日出版的《美国国家科学院院刊》(PNAS)。

　　社会频率影响青老年人健康更大

　　Yang Claire Yang等学者以四个不同年龄阶段的14，656名参与者作为研究样本，将社会融入程度(包括与父母和邻居的联系频率、朋友的数量、社区和志愿活动的参与率)作为评估其人际关系的指标，并运用血压、身体质量指数、C反应蛋白浓度等生物指标评估其健康状况。

　　实验数据分析显示：较高的社会融入程度有利于人体生理功能;而在不同的年龄阶段，社会融入程度与生物指标之间的关系存有较大的差异。

　　Yang等人发现，在青春期人群中，社会融入程度对腰围、身体质量指数的影响较为显著。这说明，融入社交网络对正在形成个人社交圈的青春期人群的健康有着极为重要的意义。

　　他们同时发现，青春期时因缺乏社交造成的不良影响，会在青年期时危及机体代谢、心血管功能，进而于中老年时期诱发疾病。也就是说，缺乏社交带来的一些疾病在青年时期的症状可能不会显露，但其对健康的危害可能早就埋伏于体内。

　　在老年人群体中，社会融入程度对于高血压的影响较为显著。较高的社会融入度可使老年人高血压患病率降低13%、病情发展率减缓54%。社交缺乏对老年人高血压发病率的影响甚至超过了糖尿病对其的影响。

　　而在中年人群体中，社会融入程度与生物指标之间的联系并不明显。

　　中年人社交，贵“质”不贵“量”

　　因为无法通过社交频率得出中年群体人际关系与健康状况的联系，研究人员改用社会支持和社会压力(包括来自父母、配偶、朋友、学校、社会等的支持/压力)作为评估指标，考察人际交往的质量是否会对人体健康状况产生影响。

　　进一步的研究结果表明，与社会融入程度相比，社会关系的质量对于个体健康的影响整体而言较为薄弱，仅在中年时期较为明显。

　　换言之，社交的频率、社交圈子的大小对青老年人的健康有着重要的影响，而社交质量的高低则在更大程度上影响着中年人的身体健康。

　　研究人员据此推测，中年人处于一个多元化的社交圈，在家庭中他们上有老下有小，在工作中亦能结识同事朋友，因此，评估大多数中年人的人际关系，社会融入程度并非是一个具有区分度的指标。

　　而从另一个角度来看，中年人的这些社会关系实际上都处于“高压”状态。此前美国社会学学者Shelly Coverman的研究表明，中年人常要同时“过度负荷”多个社会角色，并会因为在家庭、工作等不同场合的角色冲突而备受压力。

　　了解到社会交往对不同年龄段个体的健康影响，将有助于医护人员采取更具针对性的社交干预方式来预防一些疾病;对我们每一个人而言，这也是一个提醒，社交给我们健康带来的影响远比想象的要更大。

　　诚如Yang Claire Yang教授所言，对于健康而言，多与他人接触、锻炼社交能力、发展广阔的人脉、并建立起牢靠的人际关系，这些都与合理膳食、时常锻炼来得一样重要。