青蒿素之困

　　屠呦呦获得诺奖后，陪同屠呦呦一同火的还有青蒿素。但现实是，在全球青蒿素采购市场上，50%的份额已被异军突起的印度仿制药集团抢走，西方药企巨头占据3成以上份额，而中国仅占3%的市场份额，可有可无。青蒿素作为唯一被国际承认的来自中国的原创新药，中国却处于整条产业链最底层，每年仅靠出口青蒿素原料，获得3亿元人民币收入，且有50多家企业争破头。

　　业内人士表示，青蒿素的技术完全是中国发明的，但由于中国学者和企业专利观念淡薄，而将这项原本作为中国企业专利的技术拱手相让给其他国家，让人痛心。但也有专家认为，中国的青蒿素研发底子已相当深厚，随着越来越多企业通过世界卫生组织的PQ认证，中国将在青蒿素市场上重新夺回“失地”。

　　这几天，重庆华方武陵山制药有限公司副总经理冉军的朋友圈被青蒿素刷爆，但他却高兴不起来。冉军和青蒿素打了20多年交道，他亲眼目睹青蒿素的价格从巅峰跌至谷底，而从国际青蒿素市场分一杯羹的愿望却还是泡影。

　　价格过山车

　　国内7成企业倒闭

　　冉军告诉记者，青蒿是重庆酉阳当地的普通植物，从1990年公司开始研发“家种青蒿”，2000年进行大规模种植，以前都是从野生青蒿中提取青蒿素。2004年，华武制药的家种青蒿品种华立1号，通过国家GAP(良好农业规范)认证。这一年5月，世界卫生组织正式将青蒿素复方药物列为治疗疟疾的首选药物。年底，世界卫生组织发布消息称，需要一亿多人份青蒿素制剂，让青蒿素市场陷入疯狂。

　　冉军回忆，华武制药设计产能五吨，2004年之前青蒿素产量最高两三吨，此后不停翻倍，直到2005年达到20多吨。“因为国内企业看到商机，热钱疯狂涌入。”冉军说，一些房地产商、煤老板都进入青蒿素市场，2005年全国青蒿素企业达100多家，企业在全国收购青蒿干叶。

　　“本来七八月开始收购，2005年提前到三、四月，我们公司在村里设点，每个点派七八个人，和其他工厂抢购，这在以前想都不敢想。”冉军回忆，当时，为了抢购青蒿，几个厂家几乎大打出手。蒿农一见青蒿这么吃香，就将山上的树叶晒干打碎，掺进青蒿里。导致青蒿素含量很低，连0.5%都达不到，当时就是这么癫狂，怎么都能卖出去，这种青蒿原料达到6元/公斤。青蒿素价格达到3000元/公斤，堪称“植物黄金”。一些小企业甚至向银行贷款去建青蒿素加工厂。他们将从农户手头收集到的青蒿加工成粉末，然后再掺进一些其他植物叶子，作为青蒿粉卖给药厂。

　　从2006年开始，青蒿素的价格坐上过山车，从3000元/公斤暴跌到1500元/公斤。国内差不多7成青蒿素生产企业都倒闭了。“当时我们的产能都超产一倍，连我们的青蒿素都不知道卖给谁。”如今，青蒿素的价格更是跌倒谷地，只有1200元/公斤，除去人工和加工成本，基本处于价格倒挂状态。

　　海外药企瓜分市场

　　印度成原料最大买家

　　现年46岁的逯春明对冉军的经历深有体会，他曾任北京华立科泰医药有限责任公司总经理，于1995年进入非洲，从事青蒿素抗疟的推广，被誉为中国青蒿素国际推广第一人。他告诉记者，青蒿素对疟疾的治愈率达97%，是当前中国被国际承认的唯一创新药物。但目前，中国却处在青蒿素产业链条中的最底端。

　　2012年，国内青蒿素原料产量为200~220吨左右，其中诺华公司的消耗量约达50吨，印度两家公司分别消耗约40吨和30吨，这三家公司占一半，都是WHO供货商，另有40吨左右的原料被各种渠道转销到印度。

　　这些原料加工后可制成青蒿素类药物可口服、可通过肌肉注射或静脉注射，也可制成栓剂。北京华方科泰制药公司市场部依据海关出口记录作出统计显示，2014年中国青蒿素制剂出口为3000多万人份，占国际制剂市场份额的8%~10%。

　　但逯春明认为，这个结果过于乐观。在占总额80%以上的青蒿素公立市场上，瑞士诺华公司占50%左右，法国赛诺菲公司占20%左右，印度企业占20%，中国只占大约3%~5%。如今这一格局在发生变化，印度从第二集团军跃升到第一集团，市场份额上升到50%左右，原因在于近几年印度几家青蒿素药企的仿制药通过了WHO的PQ认证。“印度现在成为我国青蒿素原料最大买家。中国6成以上的青蒿素原料是供给印度，印度已经超过诺华的采购份额。”

　　原料出口占9成

　　市场份额仅占3%

　　逯春明表示，全球每年青蒿素原料药消耗量在120吨～140吨，其中中国产青蒿素约110吨左右，越南、泰国、印尼、印度等国的青蒿素产量合计在20吨～30吨。5年前，中国的青蒿素原料出口占到全世界90%以上，如今这一比例稍有下降，大约还占80%的份额。

　　中国虽有50多家公司生产青蒿素原料药，但基本无权直接出口青蒿素制剂。这是因为非洲国家的抗疟药主要依赖联合国赞助，由WHO等国际组织出钱采购。而诺华公司和赛诺菲公司在拿到WHO订单后，到中国采购“蒿甲醚”或“青蒿琥酯”等青蒿素下游产品，经加工成复方制剂后再供应非洲市场。一旦非洲疟疾状况好转，WHO减少青蒿素制剂的采购量，这两家企业就会减少或停止在华采购青蒿素原料。我国青蒿素原料就会积压滞销。2007年，由于青蒿素原料药大量积压，各地青蒿素生产企业停止对黄花蒿鲜草的收购，蒿农们损失惨重，2009年全国黄花蒿种植总面积比高峰时期减少了90%。

　　中企“内讧”

　　致原料价格一跌再跌

　　今年49岁的刘明刚是从1995年开始接触青蒿素生产，他现在是湖北一家生物制药药企的总经理。刘明刚表示，由于中国控制着全球青蒿素出口的上游通道，早在20多年前，西方药企巨头就盯上中国的青蒿素原料。赛诺菲是最早与中国药企合作的跨国药企之一。1988年，桂林制药厂与赛诺菲-圣德拉堡合作，为其提供青蒿素产品。截至2001年，世卫已经从赛诺菲采购了15万人份的单方青蒿琥酯，而桂林制药厂一直是供应商。

　　1999年，诺华成为全球第一家推出固定剂量ACT的制药公司，该药被命名为复方蒿甲醚(蒿甲醚-本芴醇)。军事医学科学院研发第一款ACT时的合作伙伴——昆明制药厂(即昆药集团)成了诺华的原料药供应商。

　　在刘明刚看来，2003年开始的青蒿素泡沫和知识产权观念的淡薄，使中国彻底错失在青蒿素国际市场上分一杯羹的机会。他说，2004~2006年中国市场的青蒿素年供应量达到400吨，青蒿素价格也一落千丈，之前大约有200家青蒿素生产企业，但到2010年，大量企业倒闭后，只剩下约50家，2/3被市场淘汰。中国企业之所以大量倒闭，是因为青蒿素主要用于非洲，并且要通过世卫组织向公益机构采购，利润率比较低，基本在10%以下，中国企业迟迟不能获得认证，出口无望，只能退出。

　　而印度在短短5年内，凭借仿制药优势，有多个青蒿素制剂进入WHO采购目录，逐渐成为全球青蒿素市场的最大出口商。更令人发指的是，中国企业在竞争“原材料出口商”地位时争得头破血流，企业纷纷压价，以青蒿原粉为例，价格最高时为1.6万元/吨，因为产能过剩，同时有5家企业争相降价，最后降低到8000元/吨，简直是白菜价。最终受益的则是海外药企，从2004年到2009年，中国大约有7成青蒿素原材料廉价卖给印度。

　　目前，青蒿素全球订单来自两个渠道，一是诺华公司进入世卫组织采购目录的所需原料，订单数量约为50吨;二是印度制药企业，每年订单量约为120吨。国内没有一家企业是专门生产青蒿素的，青蒿素原料供应市场，也就4亿元规模，50多家企业分，单靠它，厂子早垮了。刘明刚说，原料供应是产业链条中最低端的，利润不到成品的1/50。3000元/公斤的青蒿素，至少可以制成10万人份ACT，按照1美元/人份的价格，最终成品较原材料价格增加了200倍以上。

　　难获“路条”

　　成走向世界“拦路虎”

　　“青蒿素获得诺贝尔奖，对中国青蒿素产业不会有实质性的影响，对国际市场格局、PIC认证都不会有实质影响，青蒿素的国际市场格局基本已形成，中国短期内看不到突破。”从事青蒿素药物研发20多年的逯春明并没有沉浸在获得诺奖的兴奋之中。

　　PIC认证是指“国际药品监察合作计划”认证，它与WHO的PQ认证是药品制剂进入国际主流市场的“路条”。想进入国际组织的药品采购清单，必须经过GMP认证，WHO-PQ认证与PIC认证是卡住中国青蒿素生产企业的两道关卡。

　　中国药企中，只有桂林南药的注射用青蒿琥酯于2014年6月通过WHO-PQ认证，但这只是注射剂，在抗疟市场上用量较小。片剂中，目前还没有一家药企通过认证。

　　据WHO估计，全球每年有接近4亿人感染疟疾，其中8成来自非洲。这块特别的大蛋糕由公立市场把控，即由WHO与盖茨基金会、全球基金等国际机构与组织计划采购，占到市场份额的8成以上。据逯春明估计，仅全球基金每年用于抗疟方面的预算就有20多亿美元，其中大部分用于购药。

　　无法进入国际组织与机构的大宗采购清单，国内的青蒿素制剂企业只好自行推销，在非洲、东南亚建立销售网点，甚至合作开建工厂，企业只需要通过非洲、东南亚国家的GMP认证即可，而这些国家的认证相对来说没那么难。不过，青蒿素私立市场，只占整个蛋糕的20%。

　　中国医学科学院药用植物研究所生物技术研究室主任马小军表示，中国青蒿产业缺乏统筹管理是造成市场不景气的原因之一。种植户和企业恶性竞争，一味追求经济效益，造成青蒿种植过剩，价格暴跌。相关行业协会和合作社应该统一起来，实行订单制，合理控制青蒿产量，形成价格战略联盟。

　　专利保护不完善也成为制约中国青蒿素产业发展的因素。马小军表示，中国专利制度起步晚，虽是青蒿素生产大国，但青蒿素类药品专利被外国企业抢先注册。刘明刚说，青蒿素技术原本是一项独家的先进技术，由于中国没有申请青蒿素基本技术专利，美国、瑞士国家的研发机构和制药公司便开始根据中国论文披露的技术在青蒿素人工全合成、青蒿素复合物、提纯和制备工艺等方面进行广泛研究，并申请了一大批改进和周边技术专利。中国从此在青蒿素制药上被彻底边缘化。“起个大早，赶个晚集。”

　　未来:中国青蒿素的春天来了?

　　直至2007年，中国制药企业制造的青蒿素才拿到世卫标准认证，包括桂林南药、昆药集团才开始打入非洲市场。但全球青蒿素市场这块蛋糕已被西方制药巨头基本瓜分完毕，时至今日，中国制造的青蒿素类药物只是占到国际市场份额的1%。“血的教训啊。以后这样的教训我们一定要吸取。”刘明刚说。

　　刘明刚和冉军都对中国青蒿素的未来十分悲观。冉军表示，屠呦呦获奖只是让中国人脸上有光了，对中国青蒿素生产没有任何带动作用，中国企业在未来5到10年内都不可能搅动现有的市场格局。刘明刚则更悲观。“每年就三四亿元的原料供应，还要几十个企业争破头，谁要把青蒿素当成主业，那不是傻吗?”他认为，随着非洲疟疾人数逐渐减少，青蒿素的科研价值也会缩水。“说不定再投入几亿元研发费用都打了水漂，人家非洲人都不得疟疾了。”

　　广西药用植物园中药材生产技术中心副研究员韦树根从事青蒿培育研究已有近十年光景，十年来，他一直在广西药用植物园通过试验田改良来提高植物中的青蒿素含量。经过几年的改良，如今这些青蒿苗的青蒿率可以达到1%~2%。他表示，尽管中国在青蒿素链条中处于低端，但中国控制着源头。如果中国停止青蒿的种植、生产，全球的青蒿素类药物的价格会成倍增长。非洲、东南亚等贫困人口想要治疗疟疾就将付出更高的代价。中国人种青蒿，意义远大于金钱。只要中国加强技术攻关，一定可以打破当前西方药企的垄断。

　　逯春明也不这么悲观，他认为，屠呦呦获奖对这个产业起到了一个正面的刺激，起码有越来越多人关注青蒿素了。中国一直没有放弃青蒿素的继续研发。上海交大目前正在研发人工合成青蒿素的技术，已经取得突破性进展，这表明中国在技术上又走到了世界的前列。另外，青蒿素批准的适应症目前只有疟疾，但是它在红斑狼疮以及肿瘤的应用正在研究之中，应用前景还是非常广阔的。