Science破解困扰人们近25年的囊性纤维化难题

　　一项新的研究解决了一个困扰囊性纤维化(cystic fibrosis, CF)研究人员近25年的问题：为何携带CF基因突变的小鼠不会而大多数CF病人会患上威胁生命的肺部感染?

　　根据这项发表在2016年1月29日那期Science期刊上的研究，美国爱荷华大学内科教授Michael Welsh医学博士领导的一个研究团队为这个存在已久的科学难题提供答案，并也因此鉴定出一个被称作ATP12A的质子泵蛋白，而且该质子泵可能是开发CF新疗法的靶标。

　　Welsh说，“自从1992年报道首个CF小鼠以来，我已上百次被人问及，‘为什么CF小鼠没有产生呼吸道宿主防御缺陷也不会遭受肺部感染?’”

　　为了解答这个问题，作为论文第一作者、爱荷华大学卡佛医学院医学科学家培训项目的一名学生，Viral Shah着重研究覆盖呼吸道(即气管和支气管)的薄薄的一层液体。

　　Shah和他的同事们专门研究这种液体的酸性。在爱荷华大学利用CF猪开展的早期研究中，这种酸性的重要性就已被揭示出了。

　　那些研究已证实CF猪具有异常酸性的呼吸道液体，而且这种增加的酸性会破坏呼吸道抵抗细菌感染的能力。

　　Shah解释道，正常情况下，两种相反的过程控制着呼吸道的酸性。囊性纤维化跨膜传导调节离子通道蛋白(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR)分泌碱性的碳酸氢根离子。这一过程会被酸性质子的分泌所对冲。这两种过程的平衡严格地控制着呼吸道中的液体酸性。

　　在CF病人、猪和小鼠中，CFTR离子通道缺失，从而阻止碳酸氢根离子流到呼吸道中。在CF病人和猪体内发生的情形就是呼吸道液体酸性更高，从而破坏呼吸道抵抗感染的能力。

　　但是在小鼠体内，它们的呼吸道液体酸性并不会变得更高，因而它们并不容易遭受肺部细菌感染。

　　这让这些研究人员想知道到底是什么东西在小鼠体内缺失但存在于人和猪体内并且分泌酸性质子到各自的呼吸道中。

　　Shah和他的同事们通过比较CF病人、猪和小鼠的呼吸道组织，结果发现是ATP12A质子泵在作怪。他们证实阻断来自CF病人和猪的呼吸道组织中的ATP12A功能会降低呼吸道液体的酸性，从而恢复呼吸道抵抗感染的防御力。相反，将ATP12A质子泵导入CF小鼠的呼吸道会增加呼吸道液体的酸性而让这些小鼠更容易遭受细菌感染。

　　Shah说，“这一发现有助我们理解CF病人产生肺部感染的原因。它也可能使得ATP12A成为一个新的治疗靶标。我们想知道阻断CF病人体内的ATP12A功能是否能够阻止肺部感染的产生。”

　　Shah补充道，不论CF病人是否发生CFTR突变，靶向ATP12A可能潜在地有助于所有类型的CF疾病，这是因为ATP12A不受CFTR的影响。

　　对于患有1型糖尿病的病人来说，他们的免疫系统会攻击胰腺，最终导致病人失去血糖调节能力。这些病人必须经常关注他们的血糖水平，有时一天需要进行几次测量，通过注射胰岛素将血糖控制在健康范围。但是目前很难做到精准的血糖调控，糖尿病病人需要面临长期治疗的难题。

　　许多科学家认为用健康胰岛细胞替换病人胰腺内被损伤的胰岛细胞是一种更好的治疗方法，健康胰岛细胞可以对血糖进行合理调节并释放胰岛素。这种方法已经用于一些病人，但是目前存在的主要问题在于病人的免疫系统会继续攻击移植细胞，因此病人需要长期服用免疫抑制药物。

　　最近，来自美国MIT波士顿儿童医院以及其他研究单位的研究人员提出了一种新的胰岛细胞移植方法。

　　他们设计了一种新型材料能够在进行胰岛细胞移植之前将细胞包裹起来，研究人员在小鼠模型上进行了实验检测，结果表明这些胶囊化的人类细胞能够治疗糖尿病，并且效果长达六个月，同时不会引起机体产生免疫应答。

　　文章作者Daniel Anderson教授这样说道：“虽然这一研究成果还需要更多研究进行验证，但是我们认为这种方法或将可以保护1型糖尿病病人的移植胰岛细胞免受免疫系统攻击，同时还可以在无需服用药物的情况下帮助病人更好地控制血糖。”

　　基于这一方法的两项研究分别发表在国际学术期刊Nature Medicine和Nature Biotechnology上。

　　胶囊化细胞

　　从上世纪80年代开始，注射基因工程细菌合成的胰岛素逐渐成为糖尿病治疗的标准治疗方法。这种方法虽然有效，但是需要病人付出更多努力，同时还会造成血糖波动。

　　Anderson以及他的同事几年之前就开始研发将胶囊化胰岛细胞移植变成一种切实可行的糖尿病治疗策略的方法。

　　他们在开始的时候使用了褐藻胶(来自于褐藻的一种材料)的化学衍生物，利用化学衍生物制成胶用来包裹细胞不会对细胞造成损伤，同时糖和蛋白等分子也可以出入，保证包裹的细胞能够感知并应答生物信号。

　　但是之前有研究表明将褐藻胶胶囊植入灵长类动物和人类体内，最终会在胶囊周围形成疤痕组织使其失效。于是研究人员决定对褐藻胶进行修饰降低免疫系统产生的应答。

　　随后他们在褐藻胶的聚合物链上连接了各种小分子制成不同衍生物，希望这些小分子修饰能够让褐藻胶不被免疫系统识别。

　　研究人员构建了一个包含大约800个褐藻胶衍生物的化合物库，利用这一化合物库他们在小鼠和非人灵长类动物体内进行了几轮筛选检测。其中效果最好的是一个叫做TMTD的衍生物，研究人员决定在糖尿病模型小鼠上进行进一步研究。

　　他们选择了一个免疫系统活性很强的小鼠品系，将TMTD包裹的人类胰岛细胞移植到小鼠的腹腔内。