Nature刊文原癌基因的善恶双面人生

　　由于MET原癌基因与多种肿瘤的发病机制有关，它成为了在当前的数十个临床试验中测试的一些未来疗法的一个兴趣靶点。

　　来自比利时VIB研究所、鲁汶大学(KU Leuven)的Veronica Finisguerra、Andrea Casazza、Max Mazzone和同事们现在揭示出，MET是招募抗肿瘤中性粒细胞的必要条件，其通过一种机制发挥作用促使杀死了癌细胞。

　　这表明，阻断中性粒细胞MET所引起的促肿瘤效应，将会部分地抵消靶向癌细胞中MET的抗癌疗法的疗效。这些见解有可能会促使优化当前测试的一些基于MET抑制剂的治疗方法，相关论文发布在权威期刊《自然》(Nature)杂志上(Cancer Res打破固有观点：抑癌因子的促癌作用 )。

　　比利时VIB研究所/鲁汶大学的Max Mazzone说：“这些研究发现非常的重要，因为它会影响当前有超过15家公司参与的一些临床试验中所采用的一类药物。

　　我们的研究结果或许可以用来提高一些临床前试验和I期——III期临床试验中20多种药物的疗效。我们的研究工作发现了MET在中性粒细胞中一种前所未知的作用，指出了MET靶向癌症疗法的一个潜在的‘致命弱点’。”

　　MET在肿瘤免疫中

　　过去对于MET的表达以及在肿瘤免疫中的功能知之甚少。由于一些免疫细胞在抑制恶性细胞生长和扩散的同时，也能够促进肿瘤的生成和转移，因此这一功能非常的重要。

　　研究人员证实在诸如皮疹、腹膜炎和癌症等病理生理炎症过程中TNF-α可以诱导MET。MET是中性粒细胞HGF依赖性迁移通过炎症组织血管壁的必要条件，在炎症组织中中性粒细胞发挥了抗微生物和抗肿瘤功能。

　　从免疫学角度来看，这强调了要对非特异性免疫反应进行巧妙和精细的控制，这是防止损害健康组织，反过来将细胞毒性反应限制在炎症位点的必要条件。

　　双重效应

　　从治疗的角度看，它表明了MET抑制剂有可能会对肿瘤造成双重影响：一方面，对依赖于MET过度激活来实现生长和生存的癌细胞起作用，MET抑制剂将会促进细胞周期阻滞或细胞死亡;另一方面，对中性粒细胞起作用，它们将会严重削弱促炎症、抗肿瘤反应。

　　比利时VIB研究所/鲁汶大学的Max Mazzone说：“这项研究工作表明，在一些抗MET药物临床试验中应该基于MET的表达和癌细胞自身的依赖性来招募患者，排除那些中性粒细胞高水平表达MET的患者。

　　肝癌是我国最严重的肿瘤之一，也是世界上五大常见癌症之一，因此，揭示肝癌发病机制具有迫切性和重要临床意义。

　　近年来，肿瘤干细胞学说受到了的高度关注和认可，肿瘤干细胞具有自我更新和可塑性潜能，在启动肿瘤形成和生长中起着决定性作用，现有的治疗措施尚无法针对肿瘤干细胞发挥作用，这可能是导致肝癌复发和耐药的主要原因。肿瘤干细胞具有极强的耐药性和转移特征，因此，针对肿瘤干细胞的靶向治疗有可能是解决肿瘤转移和复发的新策略。然而，肝癌干细胞自我更新的调控机制尚未阐明。

　　中国科学院生物物理研究所的范祖森课题组和陈润生课题组合作鉴定了调控肝癌干细胞干性维持的长链非编码RNA(Cell Stem Cell,2015)。他们还分析了大量的mRNA转录组数据库，筛选了一些在肝癌和肝脏干细胞中同时变化的编码基因，发现C8orf4在肝癌、肝脏干细胞和肝癌干细胞中极低表达。体外肿瘤小球形成和梯度稀释移植瘤模型等证实了C8orf4能够抑制肝癌干细胞的自我更新。进一步发现，C8orf4能够和Notch2的胞内段(N2ICD)相互作用并阻断N2ICD的入核，进而抑制Notch信号通路，负向调控肝癌干细胞的自我更新。该工作首次阐明了C8orf4通过阻断Notch通路，进而负向调节肝癌干细胞的干性维持。他们还发现，Notch2信号的活化程度与肝癌病人的复发及预后呈正相关，靶向干预Notch2信号有可能成为肝癌干细胞治疗的新靶点。

　　通过以上研究，范祖森课题组揭示了C8orf4调控人肝癌干细胞自我更新的分子机制。5月19日，Nature Communications杂志在线发表了这一研究成果，文章题为C8orf4 negatively regulates self-renewal of liver cancer stem cells via suppression of NOTCH2 signaling。

　　中国科学技术大学联合培养的博士研究生朱平平为该文的第一作者，范祖森课题组的王艳英、杜颖、黄贯岭、张耿、阎新龙和301医院的何蕾等参与了该课题的实验研究。该项目得到了国家自然科学基金、科技部“973”计划和中国科学院干细胞先导专项的基金支持。

　　警惕肝癌,从规范慢性肝炎治疗开始

　　著名诗人汪国真因肝癌不治逝世,再次引发了公众对肝癌的关注。我国是名副其实的“肝癌大国”,而肝癌与慢性肝炎的关联性极大。慢性肝炎尤其是乙肝、丙肝,若没有得到及时规范的治疗,有15%-40%的可能在未来的20-30年转变成肝硬化,甚至是肝癌。

　　警惕慢性肝炎恶化,未经肝硬化也可能有肝癌

　　据报道,汪国真在上世纪90年代曾患过肝炎。南方医科大学南方医院姜荣龙教授介绍,慢性肝炎的防治是一个全球性公共卫生问题。据估计,我国现在乙肝表面抗原(HBsAg)携带者有9300万,慢性乙肝患者3000万,丙肝患者约有1000万,其中部分人群未来可能演变为肝硬化、肝癌。

　　在世界范围内,乙肝流行区域里,有30%的慢性乙型肝炎患者,在未进入肝硬化阶段时,已发展成肝癌,一般情况下,在感染乙型肝炎病毒之后的大约20-30年内,容易发生肝癌;慢性丙肝一般均经过肝硬化阶段,再发展成为肝癌,慢性丙肝患者患肝癌的机会比非丙肝肝病患者高25倍。

　　乙肝、丙肝要防,也要规范治

　　防肝癌,要关注乙肝治疗。目前国际公认,治疗期间乙肝病毒转阴是最基本的终点,理想的治疗终点是达到停药后持久的表面抗原(HbsAg)的消失,也就是“临床治愈”,其肝癌的发生率下降到0.02%,与仅实现病毒转阴的患者相比下降了5倍。

　　口服抗病毒类药物和长效干扰素,都能抑制乙肝病毒、达到最基本的终点。但抗病毒治疗要长期服药,一旦停药容易复发。相比之下,在满意终点的达成上,长效干扰素更易实现持久e抗原血清学转换(即从“大三阳”转为“小三阳”)。

　　除了乙肝,还要注意丙肝。丙肝若能早筛查、早确诊、早治疗,意义重大。一般患者在感染上丙肝病毒后都没有任何症状,三成患者肝功能检测正常,部分患者即使发现转氨酶偏高,也以为是疲劳、饮酒反应,有些患者发展到肝硬化或肝癌才发现感染了丙肝病毒。在治疗上,中国《丙型肝炎防治指南》明确指出,聚乙二醇干扰素 与利巴韦林联合应用是目前最有效的抗病毒治疗方案。临床数据显示,聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗48周,近80%的慢丙肝患者可获得治愈。

　　专家建议

　　日常护肝:限酒最重要

　　姜荣龙提醒,要保护肝脏,限酒最重要,同时保持充足睡眠;饮食对肝脏的作用也很大,做到八分饱和均衡饮食,对于加工、油炸食品、半生不熟或烧焦食物不应摄入过多,切忌暴饮暴食或不吃早餐;不要长期服用止痛药等加大肝脏解毒负担。