Science刊文微环境让肿瘤更加难缠

　　Science杂志发表的一项最新研究表明，肿瘤抵抗癌症治疗并不一定是出了内部问题。研究人员发现，大脑肿瘤与肿瘤微环境的相互作用，也会使其对药物产生抗性。好在用药物靶标相关信号通路可以解决这个问题。

　　多形性胶质母细胞瘤(GBM)是一种常见的侵袭性成人脑瘤，现有标准疗法只能稍许延长患者的生命，大多数患者都会在确诊后一至两年内死亡。随着人们对癌症的认识逐渐深入，肿瘤微环境在癌转移中的作用越来越受到重视。人们发现，肿瘤微环境中存在多种免疫细胞的募集，巨噬细胞就是其中之一。

　　巨噬细胞是一种吞食残骸的白细胞，大量存在于GMB肿瘤中，常常表达高水平的CSF-1(集落刺激因子)。Daniela Quail及其同事在小鼠模型中展示，用药物BLZ945抑制CSF-1会导致肿瘤退缩。不过，大部分GBM肿瘤最终会对BLZ945发展出抗性。这一发现非常有意义，因为靶标CSF-1的癌症药物正处于临床试验阶段。

　　进一步研究显示，GMB复发与PI3-K活性增强有关，而PI3-K活性增强是环境推动的，即巨噬细胞分泌的IGF-1。研究人员证实，BLZ945与PI3-K或IGF-1抑制剂结合，可以显著延长小鼠的生存时间。这项研究为人们揭示了一个依赖于肿瘤微环境的抗性机制。

　　前不久，南京医科大学的研究人员揭示了脑胶质瘤母细胞瘤(GBM)抵抗替莫唑胺(TMZ)的新机制。该研究于今年三月发表于美国癌症研究协会(American Association for Cancer Research，AACR)著名杂志Cancer Research(最新影响因子9.329)上，为逆转 TMZ 获得性耐药提供了新的方法和思路。

　　胶质母细胞瘤是最常见也是最致命的成人脑瘤，尽管科学家们已经进行了多年研究，这种肿瘤依然棋高一着。胶质母细胞瘤的侵袭性和耐药性来自于一小群肿瘤细胞，这些细胞被称为胶质母细胞瘤干细胞。麻省总医院MGH的研究人员发现，有四种转录因子的活性可以帮助人们鉴别这些肿瘤干细胞。这项研究成果发表在Cell杂志上。

　　Alberta大学的化学教授Christopher Cairo领导研究团队，首次合成了唾液酸酶抑制剂。研究显示，这种抑制剂能够针对胶质母细胞瘤的干细胞进行治疗，相关成果发表在Nature 旗下的Cell Death & Disease杂志上。

　　Cell Death Dis：让肿瘤干细胞失去“干”性

　　胶质母细胞瘤(Glioblastoma)是一种高侵袭性的致命脑瘤，而这种癌症的侵袭性和耐药性来源于一小群肿瘤细胞，这些细胞也被称为胶质母细胞瘤干细胞。

　　日前，Alberta大学的化学教授Christopher Cairo领导研究团队，首次合成了唾液酸酶抑制剂。研究显示，这种抑制剂能够针对胶质母细胞瘤的干细胞进行治疗，相关成果于八月二十二日发表在Nature 旗下的Cell Death & Disease杂志上。

　　唾液酸酶参与了细胞中的许多生物学过程。人体内的唾液酸酶NEU4是神经元分化的一个重要调控子，不过此前有研究表明，NEU4在胶质母细胞瘤干细胞中存在明显的过表达。

　　Cairo等人通过miRNA和化学抑制剂对NEU4进行沉默，结果在胶质母细胞瘤的干细胞中触发了一系列关键事件，令这些细胞丧失了癌症干细胞的特征。这些结果说明，唾液酸酶抑制剂可以用于治疗胶质母细胞瘤。

　　这项工作的挑战在于，人类细胞含有四种唾液酸酶(同工酶)，靶标其中一个很容易对其他同工酶产生影响，进而导致严重的副作用。

　　“这是首次证实，特异性唾液酸酶抑制剂能够对人类癌症干细胞起作用，” Cairo说。“不过，现在这种抑制剂还不是临床可用的药物。”这主要是因为，设计上没有赋予它跨越血脑屏障的能力，目前还难易接触到靶细胞。研究人员在验证实验中使用了很高的药物浓度。

　　这项研究不仅展示了一个更有针对性的癌症新疗法，也有助于人们进一步理解碳水化合物对细胞功能的重要影响。细胞表面覆盖着许多碳水化合物结构，这些结构影响着细胞-细胞、细胞-病原体的相互作用，在癌症等多种疾病中起到了重要的作用。如果能够设计药物改变这些碳水化合物结构，就能够对上述互作施加影响，Cairo说。

　　数十年来科学家们一直知道，癌细胞上的碳水化合物结构与正常细胞差异很大，唾液酸残基就是其中之一。“要影响这类残基就得靶标相应的酶，而我们成功开发了人类唾液酸酶的抑制剂，” Cairo说。目前，研究人员正在努力对这一化合物进行改进和测试。

　　3月24日，Pacold等研究人员在Nature子刊《Nature chemical biology》上揭示了新的磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)抑制剂可选择性地阻止PHGDH依赖型癌细胞的生长，揭示了丝氨酸生物合成在一碳单位代谢中的潜在作用。5月18日，《Nature chemical biology》报道了关于癌细胞丝氨酸代谢的综述，并对Pacold等的研究进行评述。

　　磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)是丝氨酸生物合成途径中的第一分支酶，并高表达于一些肿瘤中。癌细胞好比生物合成工厂，“配置”有细胞生长和繁殖相关的多种代谢途径。

　　丝氨酸是继葡萄糖和谷氨酸之后的第三大癌细胞代谢相关物质。上个世纪80年代末的研究证明了癌细胞中丝氨酸的合成增加，这意味着该途径与癌症的生长有关，但直到后来发现PHGDH基因在乳腺癌和黑素瘤中的表达增多后，该途径才被聚焦在灯光下。

　　重要的是，沉默PHGDH基因可显著影响PHGDH依赖型癌症的生长，使该酶成为癌症治疗的新靶点。

　　如今，PHGDH被认为是“善意”的癌基因，科学家近期发现，除了基因扩增，还在肺癌中发现PHGDH的转录激活。

　　还有文献表明即使在细胞外丝氨酸充足的情况下，PHGDH抑制剂也可减少PHGDH依赖型癌细胞的生长和存活，这意味着PHGDH和单糖丝氨酸代谢在癌细胞中除了提供蛋白质和核苷酸生物合成所需物质之外，还扮演了其他角色。此外，曾有文献表明PHGDH具有多种酶活性及催化功能，使α-酮戊二酸还原成肿瘤代谢物，这也解释了其致癌功能。

　　然而，这些功能都是丝氨酸重头合成的副产物，并依赖于细胞外丝氨酸的供应，且这些文献并没有调查沉默PHGDH后胞外丝氨酸的命运。

　　PHGDH抑制剂具有抗癌活性

　　研究示意图(来源：Nature chemical biology)

　　为了揭开这些谜团，Pacold等研究人员选定了两种强有力的哌嗪-1-硫代酰胺PHGDH抑制剂——NCT-502和NCT-503，当在癌细胞系和移植瘤中检测时，PHGDH抑制剂对PHGDH依赖型癌症表现出有效的抗癌活性，但对非PHGDH依赖型癌症无此效应。除了丝氨酸合成抑制作用之外，PHGDH抑制剂没有扰乱其他氨基酸，但天冬氨酸例外。

　　此外研究人员还验证了PHGDH抑制剂在丝氨酸合成中的角色，发现PHGDH抑制剂不仅影响葡萄糖合成丝氨酸的途径，还减少了胞内及胞外丝氨酸到核苷酸过程中碳的掺入。

　　该项揭示了癌细胞丝氨酸代谢的新见解，然而仍有些问题未解决，例如研究人员并没有分析PHGDH抑制剂的作用机制等，因而癌细胞丝氨酸代谢仍有很多未解之谜。