Nature子刊重大测序成果 长颈鹿脖子为何这么长

　　当你真正站在长颈鹿面前的时候，很可能会发出一声惊叹。这些身高接近六米的庞然大物是世界上最高的陆生动物，它们拥有异乎寻常的长脖子和大长腿，并且能够高速奔跑。长颈鹿还具备超乎想象的心血管功能，它们的心脏就像一个强悍的泵，能将血液送入比心脏高两米的大脑。

　　那么，长颈鹿是如何进化成这个样子的呢?这是一个充满吸引力的生物学谜题，拉马克和达尔文都曾尝试用自己的理论进行解释。现在，科学家们首次完成了长颈鹿及其近亲(okapi)的基因组测序，揭示了推动长颈鹿进化的遗传学改变。这项研究发表在五月十七日的Nature Communications杂志上。

　　研究人员将长颈鹿和okapi的基因编码序列与四十多种哺乳动物(包括奶牛、绵羊、山羊、骆驼和人类)进行了比较。“okapi的基因序列与长颈鹿非常相似，” 宾州大学的Douglas Cavener说。“虽然它们亲缘关系很近，但okapi看起来更像斑马，既没有长颈鹿的高度，心血管功能也没那么强。因此Okapi基因组序列可以帮助我们鉴定长颈鹿独特的遗传学改变。”

　　研究人员发现，长颈鹿基因组中有70个基因表现出了进化适应的迹象。其中超过一半的基因涉及了骨骼、心血管和神经系统的发育和生理调控。研究人员指出，长颈鹿脖子和腿部的骨骼数量与其它哺乳动物相同，只不过这些骨骼大大延长了。这至少需要两种基因，一种基因定义骨骼的延伸区域，另一种基因刺激骨骼生长。他们在研究中的确也鉴定到了这样的基因。

　　“这些基因中最吸引我们的是FGFRL1，长颈鹿的FGFRL1发生了独特的氨基酸置换，这件事发生在该蛋白结合成纤维细胞生长因子的地方。而成纤维细胞生长因子参与了胚胎发育等许多生物学过程的调控，”Cavener指出。在人类和小鼠中，这种基因发生突变与一些骨骼和心血管缺陷有关。研究人员还鉴定了指定脊椎和腿部生长的四个homeobox基因。他们认为，这些基因与FGFRL1基因结合起来，塑造了长颈鹿的长脖子和大长腿。

　　研究人员正在用CRISPR技术将长颈鹿FGFRL1引入小鼠，由此测试长颈鹿FGFRL1的潜在影响。虽然不一定能获得长脖子小鼠，但他们希望能够看到长颈鹿FGFRL1对脊椎和腿部生长的影响。

　　大千世界无奇不有，这都是进化的功劳。大航海时代，科学家们扬帆远航去探索大自然的神奇造化。如今，科学家们正在测序技术的帮助下进一步揭示生命的奥秘。去年九月，冲绳科学技术研究院大学(OIST)、名古屋大学和东京大学的科学家们首次破解了“活化石”海豆芽(Lingula anatina)的基因组。他们分析了海豆芽基因组的三万四千多个基因，发现海豆芽的基因组一直在积极的进化，并不能称为活化石。

　　生活在北冰洋的弓头鲸(Balaena mysticetus)差不多能活两百多年，而且很少受到老年病的困扰。利物浦大学的科学家们最近测序了弓头鲸的基因组，这一成果作为封面文章发表在Cell Reports杂志上。研究人员将弓头鲸基因组与其他寿命较短的哺乳动物进行比较，鉴定了一些弓头鲸特有的遗传学变异，为促进人类的健康长寿提供了新的线索。

　　野生动物到底是怎样被人类驯化的呢?这背后有着怎样的遗传学改变?长期以来这些问题一直让人们感到迷惑不解。科学家们发现，控制大脑和神经系统发育的基因对于兔子的驯化特别重要。 动植物的驯化是农业发展的先决条件，也是人类历史上最重要的技术革命之一，而兔子是研究驯化遗传学的理想模型。

　　oe Scholten的姐姐在战胜乳腺癌后又在对抗卵巢癌，在她体内检测到了一个基因突变与这两种癌症都相关。Joe Scholten对此的反应有点不同寻常：他也接受了检测。

　　他因此发现自己也携带有BRCA基因突变。他迅速地将这个结果告诉了他的兄弟们、其他亲戚以及他的女儿。他常会想，如果他姐姐早点知道自己的遗传风险，她会采取一些什么措施。她已经在54岁时因为卵巢癌去世了，JoeScholten如今意识到，不了解自己的遗传谱系是非常危险的。

　　Scholten的行为使他成为一个异类。如今很多女性开始意识到BRCA1和BRCA2基因发生突变会带来危险，正是这种基因突变促使演员Angelina Jolie选择切除乳房和卵巢。然后很少有男性知道，这种基因缺陷同样对他们以及他们的孩子有致命的影响。

　　BRCA突变与男性患癌风险

　　新的研究成果促使我们重新思考。已知BRCA突变与前列腺癌相关，而且越来越多的研究表明，这些突变的影响可能比已了解的要更大。与非携带者相比，携带这些突变的男性更容易患上侵袭性的、致死的前列腺癌，在更晚期才能诊断出，最终会导致死亡。

　　近期一项新的研究表明，携带有BRCA2突变的男性诊断出患前列腺癌时，处于晚期的几率会更高，而且结果更糟。美国北岸大学卫生系统的泌尿外科肿瘤专家Brian Helfand说，“我们才刚开始真正理解这些基因是如何影响男性患癌风险的。”

　　这两种基因产生的蛋白质可以帮助修复损伤的DNA，它们的突变会减弱机体对癌症的防御能力。BRCA缺陷除了与乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌相关外，还有研究表明与黑色素瘤和胰腺癌相关。如果父母有BRCA基因突变，那么孩子遗传该突变的几率为50%。

　　虽然很多携带这些突变的人并没有患上癌症，但是他们患病的风险更高，其风险会因个体、种族和性别的不同而有所差异。

　　据美国国家癌症研究所估计，12%的女性会患上乳腺癌，而BRCA1和BRCA2基因突变分别将女性患病率提升至65%和45%。携带有BRCA1突变的女性中约40%会患上卵巢癌，有BRCA2突变的女性中约17%会患上卵巢癌。

　　男性患乳腺癌的风险一般是0.1%，而携带有BRCA2突变时则升至7%。BRCA1基因突变同样会增加风险，但是目前还不知道会增加多少。

　　对于前列腺癌，上周美国泌尿学会会议上展示的研究表明，携带有BRCA2基因突变的前列腺癌患者中17%发现时处于癌症晚期，病情恶化速度是不携带该基因突变患者的4倍。在一项关于非裔美国男性研究中，沃尔特里德国家军事医疗中心研究人员检测了超过850份冻存的血液样本，发现与白人相比，黑人更容易携带BRCA1和BRCA2基因突变，更容易患上恶性疾病。

　　需要提高男性对BRCA基因突变的认识

　　西雅图癌症护理联盟/华盛顿大学医学中心的肿瘤学家BruceMontgomery说，“现在的问题是，人们总是将BRCA基因突变与女性和她们的癌症联系起来。因此在男人的思维中，BRCA基因就是与女性乳腺癌相关的，与他们关系不大。”

　　Bill Rotter今年63岁，来自美国威斯康星州Mequon。他希望能早点知道自己携带有BRCA2基因突变，这样他就不会忽略掉2013年末在他右乳头旁发现的豌豆大小的肿块。后来他接受了乳房X光检查、超声波以及活检，发现患有乳腺浸润性导管癌，这使他成为了每年被诊断出患有乳腺癌的2200名美国男性中的一员，而这其中每年约400人会死于这种疾病。

　　Rotter切除了右侧乳房，由于癌症出现在前哨淋巴结中，在几周后又进行二次手术切除了13个淋巴结，接着又进行了化疗和放疗。他了解到自己的基因突变情况后想知道，如果早期采取措施是否可以预防疾病扩散。

　　切除了右侧乳房的Bill Rotter

　　如今Rotter开始呼吁其他男性接受检测，去了解他们自己是否有患病风险。他偶尔会为基因检测公司Ambry Genetics写一些博客文章，他说，“我想要唤起人们对癌症遗传因素的意识。令人惊讶的是，非常多的人，甚至是医学领域的人，都对此一无所知。”

　　德克萨斯大学西南医学中心癌症遗传学项目主任Theodora Ross表示，BRCA突变对男性接受检测和治疗的方式都会有影响，应该在携带者40岁时进行前列腺癌筛查。PARP抑制剂已被证实可使一些携带有BRCA突变的卵巢癌患者受益，这种药物也许可以应用于携带有该基因缺陷的前列腺癌患者中。

　　了解自己的家族史，早日防范

　　Rotter说，回顾家族史并不感到意外：他的父亲64岁时死于前列腺癌，他父亲的两个兄弟同样死于该疾病。一位他从未见过的堂兄在30多岁时死于乳腺癌。除此之外，他家族的德系犹太人血统使他们成为突变携带者的几率增大了10倍。

　　但是如果男性接受更多的遗传检测，他们将不可避免地面临多年来女性一直处理的问题，并不是所有的家庭都愿意讨论他们的健康风险。当2005年被诊断患有乳腺癌时，来自斯塔顿岛的Vincent Moltisanti意识到了这一点。

　　他搜集了自己的家族病史——这并不是一件容易的事——并进行了遗传咨询。Moltisanti今年68岁了，他说，“在意大利家庭中，没有人会给出他们的健康信息。你只能猜测你曾祖父母的情况以及导致他们死亡的原因。”

　　当检测结果显示他携带有BRCA突变时，他女儿Jaime也进行了检测并发现结果也是阳性。她本来计划选择某个时候切除乳房和卵巢，但是在2014年因为肺癌去世。Moltisanti劝说他的两个哥哥采取措施，但是他们不感兴趣。他不仅担心这两个兄弟，还担心他的侄女、侄子和他们的孩子。

　　Scholten理解这种家族秘密。他的姐姐是一名律师，在21世纪初患上了乳腺癌，但是并没有告诉其他人，因为她母亲患有老年痴呆症，她不想让她母亲难过。她不知道有一位堂兄已经因为乳腺癌去世。Scholten说，如果她的医生们知道这位表亲的情况，也许他们会更早地安排检测。而他姐姐直到诊断出卵巢癌后才接受了检测。他说，“这些信息点都没有连接起来。”