癌症免疫疗法新进展 疫苗免疫疗法

　　高通量测序技术促进了癌症和免疫学的研究，以及个体化免疫治疗的发展，比如说，高通量测序极大地促进了我们对癌症基因组，肿瘤发生过程中细胞内机制的了解，而且癌症基因组分析还揭示了免疫系统能靶向的抗原表位。同时测序也可以用于确定免疫组库，实时，高敏感地监控对肿瘤生长或治疗产生应答的克隆扩增和细胞群体浓度。

　　(T细胞介导的免疫功能：要构建一个成功的免疫应答，需要许多步骤。肿瘤特异性抗原来自死亡肿瘤细胞。新抗原(neoantigens)是肿瘤中的突变多肽，在正常组织中是不存在的，其通过抗原提呈细胞识别，而后提交给T细胞，在经过免疫检查点的时候激活T细胞。这些激活了的T细胞散布在血液系统中，当肿瘤被识别出来时，在系统T细胞应答建立之前必须经过其他检查点。图上橙色的文字指示的是发表论文中出现过的免疫调节治疗方法。

　　来自华盛顿大学医学院的研究人员报告称，他们的一项临床试验的早期数据表明，一些个体化的黑色素瘤疫苗可用来激起强有力的免疫反应对抗患者肿瘤中的独特突变。

　　研究人员采用一种新方法开发癌症疫苗，他们首先测序了患者肿瘤以及健康组织样本的基因组，以鉴别出肿瘤细胞独有的突变蛋白即肿瘤抗原。然后，利用计算机算法及实验室测试，研究人员可以预测并测试出哪些肿瘤抗原最有可能激发有力的免疫反应，可以被用来纳入到疫苗中。

　　研究人员将这些疫苗给予了那些接受手术切除肿瘤但癌细胞已扩散至淋巴结的黑色素瘤患者。这些临床研究结果为获得美国食品和药物管理局批准开展I期疫苗试验创造了条件。这项试验将招募6名患者。

　　这篇Science论文报道了前三位患者免疫反应的相关数据。如果在更多患者中进行测试的结果证实疫苗是有效的，它们或许有一天会被拿来给予手术后的患者，刺激他们的免疫系统攻击残留的癌细胞及防止癌症复发。

　　Diken M, Kreiter S, Kloke B, et al. Current developments in actively personalized cancer vaccination with a focus on RNA as the drug format. Prog Tumor Res. 2015;42:44-54.

　　测序技术能帮助研究人员快速获取癌症患者的基因组特征和转录数据，揭示高度癌症特定变异。这是个性化医疗，以及癌症诊断的一大突破，这也为个体化医疗带来了希望。

　　癌细胞蛋白序列中的一些突变可以为研究人员提供免疫系统识别抗原的宝贵来源，用于开发疫苗。在多种可能的癌症疫苗形式中，以mRNA为基础，由于变异抗原表位编码的疫苗已经得到了可喜的成果，并且被证明具有临床前和临床安全性。

　　在活到老小鼠临产前证据后，2013年，激活个体化mRNA癌症疫苗首次引入临床I期。这种方法就是利用新一代测序技术比对健康和癌症患者样品，分析癌症突变组(mutanome)、免疫组(immunome)和转录组，然后让患者接受多肽编码RNA分子(患者特异性)的治疗。这样就能靶向特异性患者肿瘤中的多个抗原表位，因此适用于任何携带超过 1个突变的癌症。

　　癌症免疫疗法最新进展 过继细胞疗法

　　高通量测序技术促进了癌症和免疫学的研究，以及个体化免疫治疗的发展，比如说，高通量测序极大地促进了我们对癌症基因组，肿瘤发生过程中细胞内机制的了解，而且癌症基因组分析还揭示了免疫系统能靶向的抗原表位。同时测序也可以用于确定免疫组库，实时，高敏感地监控对肿瘤生长或治疗产生应答的克隆扩增和细胞群体浓度。

　　CAR-T细胞疗法是过继性免疫细胞治疗的一种，包括体外对T细胞修饰使其能靶向肿瘤抗原并产生相应免疫反应。CAR-T细胞治疗在CD19阳性白血病的早期治疗效果极其显著，使得市场对该领域开拓者Kite、Juno公司和最早做出巨资投资的Novartis公司超高估值。

　　在这些制药公司中，坐落于巴塞尔的Novartis公司仍然是个例外。自从2012年8月与宾夕法尼亚大学CAR-T细胞研究专家达成协议后，Novartis公司基因与细胞疗法部门总管Usman Azam说，Novartis公司在这一领域的投资已翻倍，尤其是在细胞疗法实现应用过程中的复杂工艺技术方面投入了大量的资金。瑞士制药公司在2012年12月以4300万美元购买了位于巴塞尔的Dendreon公司的免疫疗法的工艺设备。这个设备，也就是以前Dendreon公司用于生产第一个FDA批准的自体DC细胞疫苗Provenge的设备，对于Novartis公司的产品规模化生产有很大帮助。

　　如今医生开采用的肿瘤治疗手段与日俱增，CAR-T细胞治疗及其相关的技术能否占有一席之地还有待观察。一些以及通过商业合作方法涉足肿瘤过继免疫细胞治疗领域的肿瘤公司也采取了循序渐进以观其变的方式。一些公司希望看到CAR-T细胞对其它疾病的疗效后再做大动作;另一些可能希望等到下一代技术即由自体细胞向异体细胞成功转变后的通用性CAR-T技术，或者等到Intrexon公司或 Bellicum公司真的解决了副作用难题之后。除了关键的技术障碍，这些商场小伎俩并没影响大型巨头公司对这些风险热点的投入。

　　T细胞是人体内的重要免疫细胞。它们起源于骨髓，在胸腺内分化成熟，是机体抵御入侵者和癌细胞的主力军。

　　T细胞疗法在癌症治疗方面很有潜力，但副作用可能非常严重。为此，加州大学旧金山分校UCSF的科学家们开发了一个能够严格控制T细胞活性的分子开关。这一技术有望解决T细胞治疗的严重副作用，克服这种疗法的重要障碍。

　　嵌合抗原受体(CAR)T细胞技术是近年来备受关注的一种癌症免疫疗法。CAR插入T细胞之后，能赋予它们靶标肿瘤细胞的能力，进而启动一系列抗癌免疫应答。CAR包括一个抗原识别区域，能够识别肿瘤细胞表面的特异性蛋白;还包括一个细胞内区域，能够激活T细胞并促进其增殖。

　　CAR T细胞已被证明可以治疗多种抵抗化疗的白血病，但这些细胞也可能引起严重的副作用，甚至有患者因此而死亡。“T细胞就是一群猛兽，”Lim说。“激活它们会面临致命的风险。因此，我们需要控制移植后的T细胞活性。”

　　有些科学家为此开发了“自杀式开关”，在副作用太严重的时候杀死CAR T细胞。“这是在杀死自己的士兵，”Lim说。“意味着完全终止复杂而昂贵的治疗程序。”

　　UCSF的研究人员选择的策略与此正好相反，他们构建了默认关闭的新型CAR T细胞。这种T细胞也能靶向癌细胞，但是不激活任何免疫应答，除非患者服用特制的药物。这种控制性药物负责启动CAR T细胞，如果药物不再存在，这些T细胞就会恢复关闭状态。

　　过去的一个月，跨境电商行业因为4月8日新出台的跨境电商零售进口政策(以下简称“新政”)引起轩然大波。在新政还未正式出台前，诸多跨境电商相关负责人在接受《证券日报》记者采访时表示，有助于淘汰小的跨境电商，长期来看对行业是利好。

　　不过，随着新政白名单及新政的正式执行，各个跨境电商综合试验区(以下简称“综试区”)一个星期后，进口单量出现锐减，以做得最好的郑州综试区为例，进口单量比新政之前直接下降了70%。

　　为此，有内部人士告诉《证券日报》记者，近期包括国务院办公厅、商务部在内的多个部门陆续在7个综试区进行调研。并有媒体报道称，新政拟延长过渡期，暂缓一年执行。

　　从记者与多位跨境电商内部人士沟通来看，上述政策已经基本明朗，近期应该会公布相关消息。

　　值得注意的是，伴随着新政执行后的诸多争议，一些跨境电商态度开始有所转变。

　　网易考拉海购方面在接受《证券日报》记者采访时表示，过渡期结束后，白名单将会极大限制跨境电商SKU数的增长，或将影响行业快速发展。

　　一、新政暂缓执行或近期推出

　　4月8日，财政部、海关总署、国家税务总局联合发布《关于跨境电子商务零售进口税收政策的通知》，自此跨境电商零售进口商品不再按“物品”征收行邮税，而是按“货物”征收关税、增值税、消费税等，行邮税税率也同步调整。

　　在新政正式实施前的4月7日晚间，财政部在官方网站上挂出了《跨境电子商务零售进口商品清单》(正面清单)。这一批正面清单包括了1142个8位税号商品，涵盖了部分食品饮料、服装鞋帽、家用电器以及部分化妆品、纸尿裤、儿童玩具、保温杯等商品。但多款热销的产品，包括液态奶、生鲜、保健品等都未被包含在内。

　　财政部正面清单推出让跨境电商们措手不及，网易考拉海购相关负责人告诉《证券日报》记者，国际上通行的办法是对个人消费商品实行黑名单管理制度，黑名单管理制度也已经在国内的个人直邮等领域有着较长时间的执行时间，在执行经验上没有任何问题。“虽然目前的过渡期白名单对跨境电商影响不大，但过渡期结束后，白名单可能会对以保税进口和直邮模式的跨境电商有较大影响。”

　　在实际操作中，因为部分跨境电商无法提供通关单所需的资质、单据证明，导致一些商品无法进口，或将面临无货可卖的尴尬状况。据统计，新政实施一周，郑州、深圳、宁波等跨境电商综合试验区进口单量分别比新政前下降70%、61%、62%。

　　在上述背景下，4月15日，财政部、发展改革委、商务部等13个部门共同发布了第二批正面清单，此次新增了151个税号产品随后海关总署还公告称，4月8日前运抵海关特殊监管区域或者保税物流中心(B型)的跨境电子商务进口商品，不受上述正面清单限制。

　　在上述政策刺激下，7家综试区进口单量才有所缓解。不过，据业内人士告诉《证券日报》记者，近期多个部门陆续在综试区进行调研新政的效果及影响。有媒体报道称，新政拟延长一年过渡期，除保留税率调整外，其他按照试点原有方式执行。从记者独家了解的情况来看，上述政策将会于近期公布。

　　对此，波罗蜜全球购联合创始人许胜在接受《证券日报》记者时表示，新政的确对整个行业产生了很大影响，所以在重新调研的基础上，监管层又重新恢复原有的监管模式，并根据行业特点重新制定监管方法。

　　二、跨境电商通关单“痛点”

　　在跨境电商新政正式执行之前，《证券日报》记者曾采访过多位从业人士，得到的答复普遍是支持新政出台，但随着后续发展，剧情出现了反转。

　　一家主做跨境业务的电商平台相关负责人表示，新政实施后目前已经导致95%的保税备货商品无法进口，为了避免库存积压，电商平台普遍会把库存控制在一个月内，这也意味着，跨境电商将在5月中旬出现大规模断货。

　　根据新政要求4月8日以后发运的商品，必须按照一般贸易要求提供通关单，化妆品、保健品等商品还须在食药总局注册备案。

　　作为关键的“通关单”，是指国家质量监督检验检疫总局授权的出入境检验检疫机构依法对列入《检验检疫法检目录》，涉及法检的货物，需要向国检部门报检，填报《入境货物报检单》。完成报检后，国检部门出具通关单，再向海关进行报关。

　　2015年版本《检验检疫法检目录》中，进境需要法检的类目有4562个，而跨境进口电商两批清单1293个类目中，99%以上需要法检，出具通关单。

　　有跨境电商从业人员告诉《证券日报》记者，申请通关单让跨境电商难度大大增加，相关手续耗时周期长，以某一韩剧带火一款商品为例，若按照通关单流程审批至少花费一年多时间，商品虽然获批了，但早已经过了热卖的时间点，“跨境电商讲究高时效性，长时间审批无疑对行业发展影响巨大。”

　　网易考拉海购表示，征税是早就被预见的情况，税改是跨境电商走向规范化的一个标志，它解决了跨境电商的户口问题。但其同时表示，过渡期结束后，白名单可能会对以保税进口和直邮模式的跨境电商有较大影响。

　　有业内人士表示，新政直接影响了保税备货模式，目前跨境电商公司中，保税备货模式仍是主要形式，这对行业影响将是全面性的。