两个罕见病男孩的诊断冒险之旅

　　对于两个患有罕见的学习和运动障碍的男孩，研究人员花了十多年的时间来研究其中的遗传原因。在解开这个谜团的过程中，研究人员发现了大脑处理有害蛋白的重要过程，为多种神经退行性疾病和癌症提供新视角。BioTechniques的记者Kelly Rae Chi最近讲述了这个故事。

　　2005年，医生遇到了两个小男孩，他们来自土耳其，分别为5岁和7岁。这两个男孩行走困难，身体协调性不好，发育进程也不达标，表现出智力障碍。脑部扫描显示他们的小脑小于正常。在8年的随访过程中，孩子们的症状并没有恶化。尽管基因检测表明他们的父母是远亲，但致病的遗传因素不明1。

　　十年后，一个国际研究小组利用外显子组测序以及酵母和苍蝇的后续研究，在《eLife》上报告了兄弟俩共济失调的可能遗传原因2。研究小组目前正在研究这些因素是否参与了其他的共济失调。

　　当孩子的发育出现问题时，“诊断冒险之旅”就开始了，它需要全方位的扫描、验血和看医生。哈佛医学院的病理学副教授Heidi Rehm认为，获得诊断的过程不仅复杂、烧钱，也充满压力，有时还没有治疗方案。

　　全基因组测序为这些罕见的遗传性疾病带来了更快的答案。更重要的是，“一年前不能确定的外显子组测序结果最终被确定。人们在不断做出新的发现，”Rehm说。她和其他遗传学家最近推出了Matchmaker Exchange，这个平台连接不同的罕见病数据库3。有了这些信息资源，人们能够更轻松地将患者与疾病相关联。

　　神秘的共济失调

　　2003年，密歇根大学医学院的Margit Burmeister教授确定了Cayman共济失调的遗传原因，这是共济失调的一种罕见形式，伴有智力障碍4。在寻找Cayman共济失调的其他病例时，她最终联系到了那两个土耳其兄弟的医生。

　　有了新一代测序，Burmeister的研究小组可以同时拷问所有基因。他们发现，只有一个纯合突变存在于这两兄弟中，而不存在于其他两个兄弟姐妹中。这个突变导致了编码ATG5的基因发生单个氨基酸改变，而这个蛋白对自噬过程很重要。

　　自噬是细胞摆脱受损蛋白或细胞器的一个重要途径。在神经退行性疾病和一些癌症中，这个过程出了差错。

　　幸运的是，密歇根大学生命科学研究所的自噬专家Daniel Klionsky和Burmeister在同一栋楼工作，他们在酵母中检验了这个突变。对于这个与临床相关的发现，他感到很兴奋。

　　突变改变了单个氨基酸，而不改变其电荷。“最初，我怀疑是不是这个表型，因为改变似乎很保守，”Klionsky说。不过，ATG5基因序列和特定的氨基酸残基在酵母和人类中都高度保守，因此研究小组认为这个突变是至关重要的。

　　酵母中的突变检测表明，这个突变破坏了细胞中高达50%的自噬。更重要的是，在患者血液衍生出的细胞系中，ATG5不大能够与它一贯的分子伴侣ATG12结合。

　　至于突变的ATG5是否会引起人类的共济失调，这个问题仍然存在。为了帮助找到答案，研究小组又与匈牙利的研究人员合作，后者开发出缺乏这个基因的果蝇，与正常或突变的ATG5研究互补。ATG5突变的果蝇在行动上优于那些缺乏ATG5的，但比不上那些有正常蛋白的。

　　尽管自噬过程与多种疾病相关联，但这项新研究是首次将人类疾病与一个核心自噬基因相关联，加州大学欧文分校的酵母遗传学家Joan Steffan表示，她未参与此研究。“这篇文章是了不起的，因为它一开始在人类中找到了ATG5的纯合突变，之后又回头去检测果蝇和酵母中突变蛋白的功能。”

　　未来在哪里

　　在新的研究中，Burmeister采集了患者的血细胞，并建立了细胞系，以便研究自噬。下一步，研究人员打算将血细胞转变成诱导多能干细胞，随后让这些iPSC分化成神经元。

　　神经元对自噬改变更为敏感，因为它们不分裂，避免其他因素对“问题自噬”的稀释。将研究转向患者来源的iPSC，也许能解释神经元为什么更敏感，但不一定要有神经元，才能解释神经疾病，Burmeister说。她也希望了解自噬基因是否参与了其他形式的共济失调。

　　在这个刚刚过去的秋天，她去了土耳其，与她的合作者以及这两兄弟见面。他们仍存在神经和认知障碍，不能独立生活，但这些年已经有了一些进步。他们可以不用辅助工具行走，也有工作。

　　尽管研究人员不知道这两兄弟的未来会是怎样，但他们的故事给共济失调患者的父母带来了希望。这种方法也为获得正确的诊断提供了一条路径。“即使是最坏的情况，了解它总比继续寻找方案要强，”Klionsky说。

　　随着科技的发展，手机、掌上电脑、平板游戏机已经成了小孩子的“新宠”。与在户外跑跳嬉闹相比，越来越多的小孩子开始热衷于埋头玩电子产品，变成小小“低头族”。不少家长为图清静，也习惯让“电子保姆”代替自己陪伴孩子，但与之同时出现的，却是影响孩子们一生的颈椎疾病。

　　事件

　　11岁小男孩患上颈椎病成了“歪脖子”

　　“孩子才11岁，咋就患上了颈椎病，这不是老年人才会出现的病吗?”“孩子明显有了‘歪脖子’症状，是不是平常很喜欢玩掌上电子游戏?”……

　　这段对话，发生在近日省三院的一间门诊科室内，今年11岁的刘强(化名)小朋友，与同龄人相比，脖子总是歪歪的，脑袋经常抬不起来，走起路来看着挺别扭，这着实让刘强的父母多少有些担心。医生的诊断结果，则是刘强患有初期的颈椎病，这可让家长大吃一惊。他们告诉医生，儿子平日里最喜欢玩平板电脑，已经持续了一年多的时间。

　　不仅是刘强，医院针灸科曾接诊了一名5岁的“歪脖子”男孩，经询问，小男孩是“低头族”，正是由于玩平板游戏时间太长致病。医院推拿科医生曾撰文称，他在短短3个月时间里，接收过32例颈部不适伴活动受限的儿童，年龄最小的5岁，最大的仅9岁。X片提示32例患儿均存在颈椎生理弧度不同程度变直甚至反弓。家长叙述其都有长期低头史，而沉溺现代数码设备是大部分儿童的通病。

　　调查

　　不少小学生坐姿不正确影响生长发育

　　4月15日上午，记者来到石市合作路小学。在一间四年级的教室中，老师正在利用下课前的两分钟时间，对孩子们的坐姿进行矫正。

　　“双臂自然放平在课桌上，挺直腰身，目视前方……”随着讲台上老师的一步步讲解，教室里的孩子们都端正地坐在了课桌前。老师告诉他们，要使脊柱长得直，体形长得好看，就要注意保持正确的姿势。所谓坐要有坐相，站要有站相。坐在教室里听讲，要挺胸、坐直，不要托腮，不要趴在桌子上。写字和看书的时候，眼睛离书一尺远，胸脯离书桌要有一拳头的距离。站立的时候，身子要直，不要勾胸、驼背。

　　学校教育处老师介绍，作为十来岁的小孩子，正处于骨骼生长发育阶段，和成年人相比，骨头里的水分、胶质比较多，钙质却比较少，所以小孩子的骨头比较柔韧，容易受外力影响而变形。在以往的教学中，老师们发现部分孩子在一堂课的后期，常会出现趴在课桌桌面、单手支撑头部、甚至身体下滑到课桌下方的情况。

　　对于这种影响青少年生长发育的现象，学校方面在控制作业量保证孩子睡眠时间的基础上，加强了行为习惯养成教育。学校专门开设了礼仪课，教孩子们学习正确的“坐立行走”姿势。此外，每年新生入学时，学校教育处都会组织开展“我是整理小能手”整理书包大赛，教孩子们如何“轻装上阵”，让他们的小小骨骼不被笨重的书包压垮，避免驼背、斜肩的发生。

　　该校教育处负责人介绍，手机、平板电脑等数码产品现在已成为家长哄孩子的一大利器，也成为父母摆脱孩子纠缠的重要法宝。但是，孩子在享用这些高科技产品带来的视觉及听觉的刺激后，由于缺乏自控能力，往往陷入依赖，心理上不能自拔，同时会给他们的颈椎带来沉重的负担。为此，学校指导各班的“家长委员会”，经常利用双休日及寒暑假开展登山、踏青、游学、游戏等有益身心的活动，让孩子们走出家门，融入集体，和同伴一起更多地接触大自然。

　　当天下午，记者又对省会桥西区及长安区的几所小学进行了探访。对于小学生里的“低头族”，几所学校的负责人均表示部分孩子存在这样的情况，学校方面也都在孩子们的颈椎防治方面积极进行着相关的教育和探索。