PNAS NLRC5或是下一个肿瘤免疫药物靶点

　　众所周知，逃避免疫系统的监视是肿瘤生长的一个必要条件。其中，I类组织相容性复合体(MHC I)的缺失是癌细胞逃避免疫监视的一个重要手段。在正常细胞内，MHC I的主要功能就是呈递胞内的异源蛋白(包括细菌、病毒、肿瘤蛋白等)，供T细胞识别以激发免疫反应，从而最终清除这些异源蛋白。

　　因此，如果癌细胞的MHC I表达及其信号通路出现异常，其肿瘤抗原将难以被免疫系统识别，从而可逃避免疫攻击。然而，这种免疫逃逸的分子机制至今尚未清楚。

　　不过，最近德州农工大学健康科学中心(Texas A&M Health Science Center)的研究者们在这一问题上取得重要突破。他们发现，一种名为NLRC5的蛋白在癌细胞中受到抑制，从而导致了MHC I及其信号通路出现异常，使得癌细胞得以逃避免疫监视，并继续增殖。这说明，NLRC5有望成为一种新的癌症诊断标记和药物靶点。

　　该发现发表在最近的《美国国家科学院院刊》(PNAS)上。

　　“如果癌细胞的MHC I抗原呈递功能出现严重缺陷，其将不会被T细胞杀伤，”文章作者Sayuri Yoshihama博士说道：“我们发现，由于种种原因，癌细胞中NLRC5蛋白的正常表达和功能受到抑制，其结果就是逃避了免疫监视。”

　　研究者们分析了癌症基因组图谱计划(The Cancer Genome Atlas, TCGA)数据库中一共7747名癌症患者(涉及21种癌症类型)的组织样品，发现NLRC5的表达水平和患者的存活期之间呈现出显著的正相关关系，这一点在黑色素瘤、直肠癌、膀胱癌、宫颈癌、头颈癌等癌症类型中尤为明显。

　　其中，黑色素瘤和膀胱癌患者在NLRC5高表达组中的五年存活率分别为71%和62%，而在低表达组中仅为36%和34%。

　　研究者还发现，在癌细胞内所有与MHC I及其信号通路相关的基因中，NLRC5上出现的表观遗传修饰和基因变异几乎是最多的，其中包括启动子的甲基化、基因拷贝数下降和体细胞突变，而这些变化都会导致NLRC5的表达量降低。同时，我们现在已知NLRC5蛋白参与MHC I基因的转录激活。因此，NLRC5基因的变异很可能是众多癌细胞逃避免疫监视的一个重要原因。

　　“我们发现NLRC5蛋白是一个重要的肿瘤标记，可以用来判断癌症患者的存活期以及选择合适的治疗方案，”文章的通讯作者Koichi Kobayashi教授表示。

　　最终，Kobayashi教授及其团队希望能基于这一发现开发出新的抗癌药物。

　　“如果能够调控NLRC5的活性或表达水平，我们就可能创造出一种新的癌症疗法，” Kobayashi教授说道：“我希望，我们的团队能在几年内发现可提高NLRC5水平的候选药物，用于帮助免疫系统更好地抗击癌症。”

　　最近，加州大学圣塔克鲁兹分校的分子、细胞和发育生物学副教授Jeremy Sanford发现，他一直在研究的一个蛋白质，似乎对于推动癌细胞的扩散和转移，发挥着重要的作用。这个蛋白质被称为IGF2BP3，表示“胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白3”。

　　IGF2BP3通常活跃在胎儿组织中，在大多数成人组织中是探测不到的。但是，在很多类型侵袭性癌症中，该蛋白是被重新激活的，并与实体肿瘤和白血病的预后不良相关。这些研究结果来自于Sanford的实验室，于5月19日发表在《Cell Reports》，指出了这种蛋白质推动肿瘤转移的一种可能机制。

　　在这项研究中，Sanford和他的同事在胰腺癌细胞中发现了一个广泛的、恶性肿瘤相关的基因表达回路，是由IGF2BP3调控的。Sanford说：“我们还没有确定这种相互作用的细节，但它指出了IGF2BP3如何通过影响癌症生物学相关基因的表达、而驱动肿瘤转移的机制。”

　　基因表达涉及几个步骤，调控可能发生在这个过程中的不同步骤上。当一个蛋白质编码基因被打开时，其DNA序列被复制到一个信使RNA分子中，然后被翻译成蛋白质，执行特定的功能。许多调控因素控制着哪些基因被转录成信使RNA以及转录时间。对于RNA结合蛋白我们还了解甚少，比如IGF2BP3，在转录发生后它与信使核糖核酸本身相互作用，调节着基因的表达。

　　在这项新的研究中，Sanford研究小组在胰腺癌细胞中确定了由IGF2BP3调控的164个信使RNA。他们发现，大多数的靶RNAs编码的蛋白质，在癌症生物学发挥一定作用，如细胞迁移、增殖和粘附。

　　IGF2BP3对不同的靶标有不同的影响，从而增加了一些蛋白质的表达，而减少了其他一些蛋白质的表达。这种双重活性可能取决于蛋白质与由microRNA介导的一个重要基因沉默途径之间如何相互作用。MicroRNAs可以通过结合信使RNA，作为RNA诱导的沉默基因表达复合物(RISC)的一部分，而有助于沉默基因表达。

　　Sanford说：“它基本上是由microRNA构成的一种具有导向系统的小分子机器，它通过阻断信使RNA的翻译而沉默基因。当我们确定IGF2BP3相互作用的位置时，我们注意到，它们很多与RISC的结合位点重叠。”

　　在某些情况下，IGF2BP3可能与microRNAs竞争信使RNA上的结合位点，从而干扰沉默复合物。在其他情况下，IGF2BP3似乎可增强RISC复合物的功能。

　　Sanford说：“我们不知道‘IGF2BP3蛋白质与RISC复合物相互作用’的确切机制，但是它给了我们很多信息，来调查这个有趣的相互作用网络交互。这也表明，干扰IGF2BP3及其靶标之间相互作用的治疗方法，可能会有效地减少某些肿瘤的侵袭性。”

　　今年3月份，Sanford带领的研究小组发现，IGF2BP3蛋白质在急性淋巴细胞白血病(ALL)中是过剩的，在IGF2BP3与B细胞白血病的情况下，RNA结合蛋白的整体效果是，通过改变大量基因的表达，促进B细胞的增殖。相关阅读：推动癌症发展的RNA结合蛋白。如果您对IGF2BP3蛋白的研究感兴趣，还可以点击阅读：Cell揭示癌症之王治疗靶点;华人博士Cancer cell揭示小儿癌症背后的恶魔。

　　Cell子刊揭示超级致癌蛋白生

　　皮肤癌是一种比较常见的癌症，据WHO统计每三名确诊的癌症患者中就有一名患有皮肤癌。现在皮肤癌已经成为了一个日益严重的健康问题，而恶性黑色素瘤是最致命的一种皮肤癌。

　　SBP(Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute )研究团队在黑色素瘤中鉴定了一种超级致癌蛋白。他们发现活化转录因子2(ATF2)不论是否具有转录活性，都会推动黑色素瘤的形成和发展。这项研究发表在五月十八日的Cell Reports杂志上，可以帮助人们理解和开发黑色素瘤的新疗法。

　　“我们的研究显示，失活ATF2以一种此前未知的途径促进肿瘤发展，”文章资深作者Ze'ev Ronai教授说。“多年前我们就知道活性ATF2对黑色素瘤有促进作用，那时我们以为ATF2转录活性是激活癌症相关基因所必需的。”

　　Ronai团队研究ATF2在黑色素瘤中的作用已经有二十年了。他们之前的工作表明，ATF2在细胞核里起作用的时候很危险，因为它能控制致癌基因的表达。现在，他们在BRAF突变小鼠中研究了失活ATF2的致癌潜力。BRAF是传递信号促进细胞分裂的激酶，大约一半的人类黑色素瘤存在BRAF突变。

　　“在BRAF突变小鼠中失活ATF2，会导致色素损害形成，随后发展成黑色素瘤，”文章资深作者Ronai说。“我们在人类黑色素瘤样本中鉴定到了结构类似的失活ATF2，它们对癌细胞也有同样的影响。在携带BRAF突变的患者中，失活ATF2有望成为肿瘤侵袭性指标。”

　　研究人员指出，失活ATF2使BRAF突变小鼠发展出黑色素瘤的过程，更接近于黑色素瘤患者的疾病进程。这项研究有助于监控黑色素瘤的发展，评估潜在药物的治疗效果，以及对ATF2突变肿瘤进行精确治疗。研究人员正在进一步探索失活ATF2的作用机制，看它是否在其它类型癌症中起类似作用。

　　黑色素细胞是皮肤中负责生产色素的细胞，它们发展出的癌症就是黑色素瘤。黑素瘤恶性程度高、侵袭力强、多发而且易转移，患者的5年生存率极低。目前治疗恶性黑素瘤的首选方法是外科手术，但患者的预后情况比较差，化疗有效率也低于25%，亟需开发新的治疗方法。

　　痣是一种良性肿瘤，其实每个人身上都有。痣和黑色素瘤都来源于皮肤中的黑色素细胞。十多年前人们发现，BRAF突变会使黑色素细胞异常生长，形成良性的痣或黑色素瘤。宾夕法尼亚大学的研究人员日前找到了阻止痣转变为黑色素瘤的关键因子。

　　曼彻斯特大学的科学家们发现，当患者对药物产生抵抗之后，黑色素瘤药物反而会促进癌症的转移和扩散，文章发表在Science Signaling杂志上。研究指出，将几种靶向性药物联合使用，可能是更有效的黑色素瘤治疗方法。(更多详细信息参见：Science子刊：抗癌药物会诱导癌转移)

　　加州大学旧金山分校的研究团队对黑色素瘤进行了深入研究，在早期皮肤病变演化为恶性皮肤癌的过程中，绘制了黑色素瘤的遗传学轨迹。这一研究成果发表在顶级医学期刊《新英格兰医学》上。