糖尿病分级诊疗僵局何时打破

　　2015年9月11日，国务院办公厅印发《关于推进分级诊疗制度建设的指导意见》，提出到2020年建成基层首诊、双向转诊、急慢分治、上下联动的分级诊疗模式;同时专门对于糖尿病分级诊疗服务流程与双向转诊标准进行了明确的阐述。

　　双向转诊标准是

　　1.上转至二级及以上医院的标准

　　(1)初次发现血糖异常，病因和分型不明确者。

　　(2)儿童和年轻人(年龄<25岁)糖尿病患者。

　　(3)妊娠和哺乳期妇女血糖异常者。

　　(4)糖尿病急性并发症：严重低血糖或高血糖伴或不伴有意识障碍(糖尿病酮症;疑似为糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗综合征或乳酸性酸中毒)。

　　(5)反复发生低血糖。

　　(6)血糖、血压、血脂长期治疗(3～6个月)不达标者。

　　(7)糖尿病慢性并发症(视网膜病变、肾病、神经病变、糖尿病足或周围血管病变)的筛查、治疗方案的制定和疗效评估在社区处理有困难者。

　　(8)糖尿病慢性并发症导致严重靶器官损害需要紧急救治者(急性心脑血管病;糖尿病肾病导致的肾功能不全;糖尿病视网膜病变导致的严重视力下降;糖尿病外周血管病变导致的间歇性跛行和缺血性症状;糖尿病足)。

　　(9)血糖波动较大，基层处理困难或需要制定胰岛素控制方案者。

　　(10)出现严重降糖药物不良反应难以处理者。

　　(11)明确诊断、病情平稳的糖尿病患者每年应由专科医师进行一次全面评估，对治疗方案进行评估。

　　(12)医生判断患者合并需上级医院处理的情况或疾病时。

　　2.下转至基层医疗卫生机构的标准

　　(1)初次发现血糖异常，已明确诊断和确定治疗方案且血糖控制比较稳定。

　　(2)糖尿病急性并发症治疗后病情稳定。

　　(3)糖尿病慢性并发症已确诊、制定了治疗方案和疗效评估，且病情已得到稳定控制。

　　(4)经调整治疗方案，血糖、血压和血脂控制达标：①血糖达标：FPG<7.0mmol/L;餐后2小时血糖<10.0mmoL/L;②血压达标：<140mmHg/80mmHg;③血脂达标：LDL-C<2.6 mmol/L，或他汀类药物已达到最大剂量或最大耐受剂量。

　　在笔者获得的卫计委医政医管局近日下发的2016年医政医管工作要点中，再次阐述了推进分级诊疗制度的具体要求，可以看到对于“二级以上医院医师与基层医疗卫生机构义务人员组成团队，为患者提供签约服务”的趋势有着明确的工作部署。

　　我们都知道，糖尿病防治的五驾马车除药物治疗外，自我/同伴/患者教育、血糖监测、饮食治疗，运动治疗也发挥着重要的作用，国内很多学/协会、医疗机构、专家及医护人员、药企以及大批有志之士都在糖尿病的教育与管理领域做出了巨大贡献，同时也在不断借鉴国外经验，但总的来说，所有这些教育与管理工作没有形成一个统一的劳有所得的价值支付体系，很多属于公益范围。

　　按照世界卫生组织的分析，同分级诊疗的政策一致，2型糖尿病患者中有65-80%的患者病情稳定(我们称为一级)，只需要在初级医疗机构维持治疗与自我管理;而有15%中高危的患者(我们称为二级)以及5%的复杂难治的患者(我们称为三级)需要到二级、三级医院治疗与管理。我们设想在未来分级诊疗体系内，那些在初级医疗机构治疗的病情平稳的患者，其教育与管理方式主要采取自我管理加初级医疗机构医护血统;而那些二级、三级医院治疗的中高危和复杂难治的患者，很大程度上其教育与管理的工作仍然主要由这些专业医护人员为主加患者自我管理为辅的方式。

　　那么我们就可以大致分出了两类患者，一类对于病情平稳的患者，智能终端监测的主要目标应该放在家庭和初级医疗机构，目前的情况下主要放在患者家属;另一类病情中高危活病情复杂的患者，智能终端的主要目标仍然应该放在院内的医护人员，而患者家属可能是辅助角色。

　　我一直认为，分级诊疗面临的挑战就是糖尿病互联网创新管理的机会，起点如果放在监测管理似乎有些急于求成，第一步放在对于基层医疗机构医生糖尿病治疗和管理能力的提高上似乎更合常理;第二步是依次提高三、二级和基层医疗机构医生以及患者和家属对于糖尿病监测的管理能力，最终第三步在商业健康险的配合下，理顺价值体系，分级高效管理所有的糖尿病患者。

　　展望糖尿病分级诊疗与糖尿病互联网化创新管理的时间表，我的预测：每一步都需要至少3-5年的时间，同时每一步都不能遗漏，所以目前所有糖尿病互联网创新管理企业的踏踏实实的工作，包括与医生的信息沟通、患者及同伴教育、血糖监测的数据积累、糖尿病商业健康险的逐渐发展是未来10年左右时间行业内的节奏。

　　当前的辅助生殖技术，如体外受精和卵胞浆内单精子注射，取决于夫妇双方提供可育的卵子及精子，目前还没有针对缺乏配子的辅助生殖技术。然而，研究表明通过控制细胞命运，雄性或雌性生殖细胞可由体细胞再生，这样一来，未来辅助生殖技术可帮助不育夫妇或同性伴侣孕育后代。

　　1.多篇Science、Nature和Cell探讨诱导生殖细胞

　　近年来，关于诱导生殖细胞的研究频频在Science、Nature和Cell等顶级期刊中报道。2011年Cell及2012年Science的研究表明可利用诱导多能干细胞(iPSCs)和胚胎干细胞(ESCs)诱导生成老鼠的卵母细胞及精细胞，从而繁殖健康的后代。此外，诱导人类生殖细胞的研究还得出了其他前沿性的结果，包括单倍体的产生，利用诱导多能干细胞(iPSCs)或胚胎干细胞培育(类)精子细胞等。

　　2016年2月26日，国际顶级期刊《Cell Stem Cell》在线报道了中国科学家成功在实验室中造出小鼠功能性精子，研究人员将某种类型的小鼠干细胞转变成类精子细胞，并与卵子受精最终孕育出健康的幼鼠。

　　近期，西班牙研究团队向皮肤细胞中引入了一系列产生配子所需的基因，对成熟的皮肤细胞进行了重新整合。一个月之后，这些皮肤细胞便被转化成了生殖细胞，可以继续发育成精子或卵子。但科学家发现，这些细胞无法使卵细胞受精。

　　将涉及诱导生殖细胞的辅助生殖技术应用至临床之前，除了考虑安全性和有效性之外，还需考虑诱导生殖细胞带来的社会及伦理问题。随着诱导生殖细胞的可行性越来越大，5月9日，Nature发表了一篇综述，对诱导人类生殖细胞技术的挑战及应用至临床诱发的相关伦理、法律和社会问题进行探讨。

　　2.诱导人类生殖细胞三步曲

　　目前，利用干细胞技术将体细胞诱导生成可育的生殖细胞主要涉及三个步骤(如图所示)。第一步是利用当前技术在体外将人类诱导多能干细胞(iPSCs)分化成生殖细胞(图a)，第二步是表达与生殖细胞发展相关的关键基因(图b)，第三步是将体细胞核转移至人类胚胎干细胞中(图c)。

　　3.诱导生殖细胞面临的障碍

　　无论使用何种方法，生殖细胞的诱导逆转了魏斯曼障碍(Weismann barrier)——强调遗传信息只能从生殖细胞传到体细胞，该过程的扭转不仅影响诱导生殖细胞的发展潜力，还对后代整个生命进程有影响，因而该技术值得深思。另外，值得注意的是，关于人类诱导多能干细胞遗传完整性的研究表明了在细胞重编程和(或)随后的培养过程中，除了染色体畸变外，还呈现出细胞核DNA和(或)线粒体DNA改变的趋势。此外，虽然源于真皮成纤维细胞的人类诱导多能干细胞已被用于视网膜再生的临床试验中，出于临床有效性和新生突变累积带来的负担，应慎重考虑体细胞的类型。

　　为此，针对诱导多能干细胞遗传不稳定性必须采取相应的措施。虽然通过代际监测由诱导生殖细胞繁殖的小鼠，可对整个技术的安全性进行洞察分析，然而将该技术应用至其他种类的动物，尤其是灵长类动物，还需进行更多的研究。

　　撇开技术障碍，诱导人类生殖细胞走向临床还面临着道德问题。首先，体外有效诱导卵母细胞或精子需要人类胎儿的卵巢或睾丸组织。当胎儿组织来自选择性堕胎样本，有些人会认为这些生殖细胞的获取是以别人的生命为代价。然而，胎儿组织也可道德采购，这就需要胎儿组织拥有者的应允，这种情况下，材料和方法的信息披露很重要。与利用捐赠配子进行体外受精相比，在体外形成配子的优势是保证后代的遗传信息与亲本相一致。

　　除此之外，包含源于克隆人类胚胎干细胞的生殖细胞的辅助生殖技术还引发其他两个严肃的道德挑战。首先创造人类胚胎干细胞将涉及到人类胚胎的破坏，此外建立克隆人类胚胎干细胞还涉及通过药物和激素注射来获取卵母细胞，该过程可能造成潜在的危害，包括可能对健康卵子捐赠者带来卵巢过度刺激综合征。

　　除了面临技术、伦理和社会的挑战，诱导人类生殖细胞要在临床上应用，还需有适当的法律环境。根据欧洲人类生殖与胚胎学协会(ESHRE)，全球辅助生殖技术最活跃的国度是日本和美国。23个欧洲国家针对辅助生殖技术立了法案，而美国和日本几乎没有直接针对辅助生殖技术的联邦或国家法律/指南。一般而言，辅助生殖技术作为一种先进的医学在美国和日本中使用。美国FDA对捐赠配子进行一定的管制，以防止传染病的传播，这也是所有辅助生殖技术的最低要求。鉴于利用诱导生殖细胞进行生殖在美国和日本似乎是合法的，应该优先制定引导社会接受诱导生殖细胞的详细规程。不过，美国在这点上似乎有点矛盾，因为他们也有相关法律禁止挪用资金进行以研究为目的的创造人类胚胎的研究或损害胚胎的研究。

　　值得注意的是，包含诱导生殖细胞的辅助生殖有必要保证整个过程不涉及基因的修改，因为许多国家禁止修改生殖细胞基因。事实上，最近一项调查表明，至少有29个国家(包含日本，但不含美国)禁止进行以生殖为目的的生殖细胞基因的修改。出于安全考虑，美国FDA对修改生殖细胞加以管制，美国国立卫生研究院DNA重组咨询委员会指出，合成核酸分子或重组指南目前不接受修改生殖细胞基因的建议。类似地，日本也禁止故意改变人类生殖细胞或胚胎基因的研究行为。

　　4.诱导人类生殖细胞在医学中的应用

　　并不是所有的辅助生殖都需要诱导生殖系细胞，也不是所有的夫妇需要诱导生殖细胞，最可能受益于诱导生殖细胞的情况主要有四种。

　　第一种情况为同性伴侣可能受益于诱导人类生殖细胞技术。随着技术的发展，从XY细胞中诱导卵母细胞或从XX细胞中诱导精子是可能的，然而这仍然只是一个遥远的科学可能性，除了技术上的挑战，还涉及到伦理问题，通过这种技术出生的孩子可能在将来的生活中受到一定的影响，包括社会舆论等。

　　第二种情况是夫妇出于为患儿创造兼容性器官移植的目的而创造“救星兄妹”，这种情况下，需利用胚胎植入前遗传学诊断技术来确定“救星兄妹”的人类白细胞抗原分型，虽然传统的辅助生殖技术也可达到目的，但效率相对较低。然而人类卵母细胞的诱导，目前仍在研究中。此外，创造一个“救星兄妹”可能引发一些道德伦理的争议，夫妇对患病小孩及“救星兄妹”的关爱是否一致?

　　第三种情况是，因卵母细胞衰老而导致多次辅助生殖失败的高龄女性希望利用诱导卵母细胞技术来协助生育，从而避免接受捐赠配子。虽然胚胎植入前遗传学诊断检测非整倍体数能提高辅助生殖的成功率，但目前临床效果仍不太清楚。然而，诱导人类卵母细胞应用至临床之前仍需进一步的研究，更重要的是，诱导人类卵母细胞也可能造福于所有的高龄女性。

　　第四种情况是恶性肿瘤的幸存不孕患者可能受益于该技术。以往的文献表明，46%的男性及16%的女性儿童癌症幸存者面临不孕的困扰，原因之一是化疗或放射治疗损害了生殖细胞。虽然对于男性癌症幸存者而言，精子冷冻保存是一种有效的方法，但由于压力、严重疾病或经验不足，并不是所有的男性患者都能受益于精子冷冻保存技术，对于这些患者，诱导生成精子可能是一种有潜力的辅助生殖技术。

　　5.总结

　　总体而言，一些无法在当前辅助生殖技术中受益的患者可在自体诱导生殖细胞技术中受益，虽然关爱是构建家庭的重要因素，但现实中大部分家庭都希望拥有相同遗传基因的后代，更少有人愿意接受捐赠配体来繁衍后代。鉴于当卵母细胞可育时，单一理想的人造(诱导)精子可满足卵胞浆内单精子注射的要求，因此诱导生殖细胞的第一个可能临床试验是对男性癌症幸存者诱导精子的评估，然而，在开启此类临床试验开始前，还有很多伦理、法律和社会问题需要解决。