PNAS揭示癌细胞如何逃避免疫系统

　　在正常情况下，免疫系统可识别并成功对抗癌细胞，从而随着它们的发展消除它们。然而，有时候这个过程会发生故障，从而形成肿瘤，现在，我们知道了其中的原因。

　　美国德克萨斯农工大学健康科学中心的研究人员发现，当癌细胞能够阻止一个基因(被称为NLRC5)的功能时，它们就能够逃避免疫系统，并进行增殖，相关研究结果发表在5月9日的《PNAS》杂志。

　　本文通讯作者、德克萨斯农工大学医学院的Koichi Kobayashi教授指出：“我们发现了癌细胞逃避我们免疫系统并形成肿瘤的主要机制。”这一结果表明，NLRC5可作为癌症病人生存和治疗反应的一个新型生物标志物，也是新疗法的一个潜在靶标。

　　Kobayashi说：“癌细胞就是因为基因变化而产生的，如基因突变或不同染色体的重组。正因为如此，所有癌细胞都有新的‘外源’基因，通常宿主T细胞将其检测为肿瘤抗原。这种抗肿瘤系统运行得非常好。”

　　Kobayashi和他的同事们在几年前发现，NLRC5可调节主要组织相容性复合体(MHC) I类基因。这些基因编码细胞表面的分子，呈现外来蛋白质的片段——例如来自病毒或细菌的蛋白。

　　这些蛋白片段可通知一部分免疫系统，称为细胞毒性T细胞，从而引发来自免疫系统的一种即刻反应，对抗这种特定的外来抗原。

　　这项研究的新发现在于，相同的系统应该努力摧毁癌细胞，但有时它们能找到一种方法来禁用NLRC5基因，从而使它们逃避免疫系统，并形成肿瘤。

　　该论文的第一作者、Kobayashi实验室的Sayuri Yoshihama博士指出：“如果MHC I类抗原呈现并不起作用，癌细胞将不会被T细胞杀死。我们发现，在癌症中各种机制减少了NLRC5的功能和表达，结果是，肿瘤细胞的免疫逃避。”

　　事实上，基于The Cancer Genome Atlas (TCGA)数据库中7747份实体肿瘤患者的活体组织检查，这个NLRC5基因的表达，是与各种癌症患者的生存率高度相关的，特别是黑色素瘤、直肠癌、膀胱癌、宫颈癌和头颈癌，生存时间更长的患者倾向于有更多的NLRC5表达。

　　其中，黑素瘤和膀胱癌表现出最显著的差异，NLRC5低表达的患者组，5年存活率为36%，而在NLRC5高表达的患者组中，这个比例为34%。

　　Kobayashi说：“有了NLRC5作为癌症的一个重要生物标志物，我们最终可以预测癌症患者可以存活多久，以及癌症治疗对他们的效果如何。”这可能对黑色素瘤患者有重要的意义，因为NLRC5变异率相对较高，并且，因为它的表达水平，能够高度预测这种癌症患者的生存率。

　　该研究小组计划继续研究NLRC5在癌症中的作用，积极发展这一成果相关技术的商业化。临时专利申请已经提交，并基于NLRC5表达水平开发和验证一种测试，用来预测癌症患者的生存率和治疗反应，目前这些工作正在进行当中。

　　希望在于，这种测试将为卫生保健提供者增添一种工具，用于确定癌症患者的最佳治疗策略，以消除昂贵的无益疗法的负担。

　　最终，Kobayashi和他的团队希望，这一发现也可能给癌症带来新的治疗策略。Kobayashi说：“如果我们能调节NLRC5的激活或其表达水平，这可能是一种新型的癌症疗法。

　　几年来，我们希望我们的研究可以确定潜在的候选药物，可以增加NLRC5的水平，从而帮助我们自身的免疫系统来更好地对抗癌症。”不过，他提出了谨慎的建议。这种逃避免疫系统的机制，不是被每个癌症细胞利用，该研究仍然需要在动物模型中进行复制。

　　癌症并不是唯一受免疫系统影响的奇怪疾病。Kobayashi之前在免疫功能和遗传学方面的研究，都集中在炎症性肠病，如克罗恩氏病。他们也致力于移植医学研究，试图确定为什么一些器官被新的宿主排斥。

　　Kobayashi说：“我们现在知道为什么癌细胞可以逃离我们的免疫系统。没有其他的机制如同我们发现的机制一样引人注目。我们设想NLRC5生物标志物可让医生评估和确定每名癌症患者的最佳治疗策略，从而为每年1200万被诊断出患有癌症的人，带来更好的治疗效果。”

　　肿瘤细胞已经演化出某种方式逃避免疫反应，在19世纪90年代，一名叫William Coley的外科医生认为，某些细菌可以增强抗肿瘤免疫，他甚至用细菌提取物成功地治疗癌症患者。

　　2015年2月在Cell子刊《Immunity》发表的一项研究表明，口腔病原菌具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)可保护多种肿瘤细胞不被免疫细胞杀死。这些研究结果将为人类癌症的治疗开辟新的途径。相关阅读：Immunity：细菌帮助肿瘤逃避免疫攻击。

　　今年4月15日在《Cancer Research》杂志上发表的一项研究中，研究人员发现，将肿瘤细胞内免疫细胞上的一个睡眠开关切去，可唤醒细胞，并使免疫系统能够出击并破坏疾病。

　　研究人员使用一种基因编辑技术——TALEN，将称为PD-1的开关，从肿瘤内发现的T细胞中去除。他们发现，现在免疫系统能够彻底摧毁癌细胞，癌细胞不再能控制T细胞。相关阅读：用基因编辑阻止肿瘤免疫逃避。

　　5月7日，由生物谷主办的"2016(第二届)肿瘤干细胞转化医学论坛"在上海好望角大酒店隆重开幕。

　　钱程教授参加了此次大会，并发表了题为"靶向肿瘤干细胞治疗癌症的新策略"的精彩报告。

　　教授是医学博士长期从事肿瘤发病机理、肿瘤生物治疗和干细胞治疗肝病方面的研究，在肿瘤干细胞生物学、肿瘤侵袭转移、EMT诱导和肿瘤微环境等方面，开展深入的研究工作，已获得很好的研究成果。

　　所获得的研究成果在国际著名的Journal of Clinical Oncology、Gastroenterology、Hepatology等SCI期刊上发表论文130余篇，总影响因子达650， 被Cell、Nature 系列杂志他引3000余次。

　　获得PCT国际发明专利4项。其研究成果对探讨癌症的分子发病机制、肿瘤的生物治疗以及成体干细胞分子调控机制和临床应用具有重要意义。

　　目前，其带领的研究团队，主要从事肿瘤生物治疗和成体干细胞的基础研究、转化医学研究和临床应用，已在国内获得的多项重大项目支持。

　　钱程教授的报告注重临床应用的前景，他介绍了靶向肿瘤干细胞治疗癌症的新策略。

　　主要包括三个方面

　　1.肿瘤干细胞模型的建立

　　肿瘤干细胞是一群具有自我更新、多向分化潜能、具有启动和重建肿瘤组织表型能力的肿瘤细胞。前期研究均表明，肿瘤干细胞参与肿瘤的转移、复发和对化疗和放疗耐受。

　　因此，靶向肿瘤干细胞的治疗策略将有望为癌症的治疗带来希望。钱教授课题组成功的从肝癌组织中，分离出多能转录因子Nanog高表达的新型肝癌干细胞。

　　证实Nanog阳性的肿瘤细胞具有更强的自我更新、克隆形成和肿瘤起始能力。他们参与肿瘤的复发和对化疗药物的耐受。

　　2.调控肿瘤干细胞自我更新的关键分子靶标

　　进一步研究发现，Nanog不仅可作为肿瘤干细胞的分子标志物，同时证明它可通过IGF信号通路(IGF受体作用SIRT1，通过调节DNMT3A和组蛋白修饰影响SOX2启动子的转录活性)参与肿瘤干细胞的自我更新。并且创新性发现Nanog与IGF信号通路存在正反馈调控机制。

　　3.以肿瘤干细胞为靶标治疗癌症新策略的可行性

　　在以上基础上，他们成功的建立以肿瘤干细胞为平台和Nanog为靶点的高内涵药物筛选平台，已筛选出多个靶向肿瘤干细胞的小分子化合物和特异性单克隆抗体。

　　通过该项研究，他们发现HDAC抑制剂可诱导肿瘤干细胞的分化，导致肿瘤干细胞对化疗的敏感性，联合分子靶向药物Sorafenib成功的治疗肝癌。

　　同时靶向肿瘤干细胞的CAR-T细胞也成为治疗癌症新策略。