Cell开辟糖尿病新疗法

　　研究人员一开始只是想为罹患新生儿型类早衰症(NPS)的患儿寻求答案，这种罕见遗传病会阻止机体累积脂肪，结果现在却获得了一个有可能影响数百万2型糖尿病患者生活的研究发现。他们将研究结果发布在今天的《细胞》(Cell)杂志上。

　　论文的资深作者、贝勒医学院医学遗传学家Atul Chopra博士，首先在2013年发现了两名罹患这种罕见疾病的患者(全世界只有少数患者被描述患有此病，且病因未知)。在那时，全基因组/外显子组测序还才刚开始被用来寻找从前无法解决的医学/遗传学谜题的答案。

　　Chopra长期以来对了解能量代谢疾病感兴趣，NPS患者极低水平的身体脂肪激发了他的想象力。两位患者要带着这种“神秘”的疾病度过他们的一生，当Chopra认识到测序技术可以用来攻克这一问题时，邀请了两位患者来到德克萨斯儿童医院的遗传学诊所进行了最初的访谈和测试。

　　利用全外显子组测序，Chopra和同事们发现一种遗传突变似乎对NPS负责。但对于这一突变导致NPS的机制却仍不清楚。将这一问题带到实验室，研究人员阐明了这些突变阻止了患者生成一种从前未知的激素。这种新发现的激素叫做asprosin，似乎是由脂肪所生成。它去到肝脏，在那里指示肝脏释放葡萄糖进入血流中。asprosin 异常低水平的NPS患者无法完成这一任务，显示出低血糖和胰岛素。

　　与之相反，高血糖和胰岛素的肥胖/糖尿病患者显示asprosin水平高于正常。利用这一信息，研究人员确定他们可以开发出一种抗体来对抗它，利用这种抗体来中和asprosin，这一过程就叫做免疫隔离(immunologic sequestration)。他们有可能通过这种方式来减少肝脏释放的葡萄糖量，使得胰腺细胞释放较少的胰岛素。

　　“我们开始想知道，这可以成为一种治疗糖尿病的方法吗?”Chopra说。

　　为了验证这一概念，他们用这种抗体治疗了糖尿病，发现即便单次剂量的抗体也能很好地起作用，将它们的胰岛素水平降低至正常范围。当在更长的时间内治疗这些小鼠时，它们的胰岛素抵抗完全正常化。

　　Chopra 说：“这一结果让我们绕了个大圈。我们从一种极为罕见的遗传病开始，利用了从这些患者处得到的信息，发现可以靶向一种新激素来治疗影响更多人的一种不同的疾病。如果人类糖尿病患者能够以与糖尿病小鼠一样的方式响应asprosin抗体，这一发现可以促成一种糖尿病新疗法。这就是研究罕见人类遗传病的价值所在。有时候，除了一开始研究的小群患者，这样的努力还可以影响更多的人。”

　　作为这个故事开始的其中一名NPS患者Abigail Solomon对这些结果感到非常兴奋：“Chopra博士的工作不仅为罹患我这种疾病的人们，也为糖尿病患者找到治疗方法铺平了道路。有机会参与这一过程我感到骄傲和荣幸。”

　　在全球范围内，有将近4亿人罹患2型糖尿病，在未来几十年，这个数字预计将大幅增加。最近，芬兰Wihuri研究所和赫尔辛基大学的研究人员，与美国范德比尔特大学和荷兰格罗宁根大学的科学家们合作，使用重组基因转移技术，发现了一种微调机制，可以用来增加脂肪组织中的血管密度。这能够阻止甚至逆转动物模型中2型糖尿病的发展。该研究发表在2016年4月12日的《Cell Metabolism》杂志(Cell子刊：逆转2型糖尿病的新策略 )。

　　美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员发现，高水平的某些氨基酸和2型糖尿病之间有一种新的联系，他们利用小鼠和人类的肌肉、血液样本，来评估导致胰岛素抵抗的机制。相关结果发表在2016年3月的《Nature Medicine》杂志(Nature医学：糖尿病胰岛素抵抗的原因)。

　　葡萄糖是人体的重要能量来源。在我们代谢含糖食物的时候，血液中的葡萄糖水平也会随着攀升。人们普遍认为，血糖水平主要受胰岛素、肝脏和肌肉的影响。然而耶鲁大学的科学家们发现，大脑神经元的线粒体也在系统性血糖控制中起到了至关重要的作用。发表在2016年2月Cell杂志上的这项研究可以帮助人们进一步理解二型糖尿病的发展(Cell惊人发现，糖尿病和线粒体有关? )。

　　近日，发表在国际杂志Cell Metabolism上的一项研究报告中，来自索尔克研究所的研究人员取得了重大研究突破，他们开发出了针对糖尿病患者的替代细胞;文章中研究者发现了一种隐藏的能量开关，当“轻按”此开关后就会激活胰腺细胞对葡萄糖产生反应，而该研究的重大意义在于科学家可以在实验室中开发出数以亿计的人类β细胞用来缓解糖尿病小鼠的症状。

　　十多年以来，全球的科学家们一直在努力研究如何治疗1型和2型糖尿病，尽管他们已经在培养皿中开发出了可以产生胰岛素的细胞，但依然不能对葡萄糖产生反应;研究者Ronald Evans说道，我们发现，缺失的能量开关需要产生强大的且功能性的人类β细胞，从而为治疗人类糖尿病提供潜在的帮助。

　　科学家们首先利用特殊技术产生了诱导多能性细胞(iPSC)，这一步就可以产生前-β细胞，前-β细胞可以产生非功能性的胰岛素;研究者Evans说道，胰腺β细胞必须做两件事情才可以有效发挥作用，即对葡萄糖产生反应并且产生胰岛素，目前没有人可以清楚阐明如何利用糖尿病患者来制造出胰腺细胞。

　　文章中，研究人员对β细胞的基本生物学机制进行了研究并且发现了多个分子开关(转录因子)，这些转录因子可以控制胰腺β细胞向功能性状态过渡，随后研究者发现了一种名为ERR-γ的蛋白开关，其对于唤醒沉睡的β样细胞来对葡萄糖产生反应并且释放胰岛素具有重要作用。

　　当研究者在培养皿中将ERR-γ添加到前驱糖尿病患者的β细胞后，就成功开发出了具有葡萄糖敏感性的β细胞，随后通过移除动物机体中的ERR-γ后，这种葡萄糖效应就消失了，这就表明ERR-γ是胰腺β细胞成熟的主要调节子。

　　但这些胰腺β细胞是否可以成功治疗糖尿病呢?研究人员表示，当将成熟的β细胞移植入患1型糖尿病的小鼠机体中时就可以有效恢复糖尿病小鼠的机体症状，这对于临床治疗或许也起到了一定的推动作用，诊断为糖尿病的患者或许就可以使用这种疗法来治疗疾病;研究者希望后期可以进行人类临床试验来证实这种疗法治疗糖尿病的有效性。