华人女院士刊文miRNA研究重要发现

　　来自麻省理工学院Picower研究所的研究人员发现了，造成脑功能故障，导致精神分裂症发病的一个主要遗传调控因子。相关研究结果发布在5月25日的《自然神经科学》(Nature Neuroscience)杂志上。

　　领导这一研究的是美国国家医学院院士、麻省理工学院Picower学习与记忆研究所所长、神经科学教授蔡理慧(Li-Huei Tsai)(华人女院士Nature发表老年痴呆重要研究成果 )。

　　出生于台湾的蔡理慧教授是一位国际知名的神经学科学家，这位女科学家研究阿尔茨海默氏症已近30年，她早年毕业于台湾中兴大学，后于德州大学达拉斯西南医学中心获得博士学位。在她3岁多的时候，曾目睹了抚育她的奶奶在阿尔茨海默氏症的影响下，变得完全不认识她了，这给她留下了深刻的印象，也影响了她的科学研究生涯。

　　蔡理慧说，这项研究工作或有一天可以促成一些新策略来治疗由于突触功能失常引起的精神分裂症和其他疾病。

　　信使RNA(mRNA)负责将DNA的遗传信息转换为合成蛋白质的密码。近期发现的一类叫做microRNAs (miRNAs)的非编码RNA分子，被证实可通过与mRNA相互作用来阻断蛋白质生成。

　　在人类的基因组中已发现了3000多种miRNAs。一个miRNA便可以调控成百上千基因的活性，由此来影响整个细胞网络。

　　编码一种特殊microRNA — miRNA-137的基因发生遗传变异，一直与提高精神分裂症风险关联在一起。尽管精神分裂症与多种基因密切相关，“一张更完整的miRNAs图像或许可以增进我们对于精神分裂症潜在分子机制的理解，”蔡理慧说。

　　当前对于遗传变异影响miRNA-137水平及大脑中miRNA-137效应的机制尚不清楚。“了解异常水平的miRNA-137如何影响细胞功能具有重要的意义，”论文的共同作者、Picower研究所博士后Sandra Siegert说。

　　Siegert发现在源自患者人类成纤维细胞的重编程神经元中microRNA-137增多。这转而与一些突触前缺陷、突触可塑性受损和认知功能障碍有关联。Siegert说，这是一个很意外的发现，因为尽管精神分裂症被视作是一种“突触疾病”，但此前却从未有人证实过microRNAs可以影响突触处神经递质释放的机制。

　　蔡理慧说：“这项研究工作证实一些miRNAs直接影响了突触蛋白。它阐明了miRNA-137的主调控因子作用，证实其是一个令人兴奋的突触前功能调控因子。”Siegert说：“这项工作证实了只需下调miRNA-137，我们就能够改善神经元的突触传递。这非常的具有前景，表明了操控miRNA-137的有益效应。”

　　一些miRNAs还被证实是环境因子影响某些细胞机制的入口。例如，药物滥用和压力可以改变miRNA的水平。“如果我们知道哪些环境因子影响了miRNA-137，或许可以找到一种简单的方法来调节它。如果遗传测试表明某一个体携带着风险相关miRNA-137基因变异，在大脑发育的关键阶段避免不健康的生活方式或药物或许可以阻止疾病发作，”Siegert说。

　　我科学家参与发现抑郁症分子标签

　　最近，来自牛津大学、台湾长庚大学、华大基因、四川大学等40多家单位的研究人员，发现了与抑郁症相关的分子变化，可能用作诊断或预测标记。相关研究结果发表在《Current Biology》。

　　最近，来自牛津大学、台湾长庚大学、华大基因、四川大学等40多家单位的研究人员，发现了与抑郁症相关的分子变化，可能用作诊断或预测标记。

　　几十年来，研究人员已经证明，童年创伤性事件会导致生命后期患上精神疾病，但直到现在，还缺乏分子证据证明这两者之间的真正生物学联系。现在，在《Current Biology》发表的一项新研究报道称，线粒体DNA(mtDNA)和端粒长度的变化，直接与抑郁症(MD)有关。中科院千人计划PLOS解析抑郁症。

　　这项研究的通讯作者、牛津大学威康信托人类遗传学中心分子精神病学教授Jonathan Flint，致力于研究精神疾病的遗传基础，如焦虑症和抑郁症，目前这类疾病的治疗方法是相对无效的。作为这项研究的一部分，他和他的合作者收集了一个大家庭群组的DNA序列数据，以调查抑郁症的遗传学基础。

　　他说：“DNA序列含有线粒体DNA。”一次偶然的机会，研究小组发现，参与研究的MD患者，其线粒体数量明显增加。当他们仔细研究之后，他们发现，mtDNA的数量与压力生活事件的数量密切相关，但只在MD患者中。那些曾经经历过这种事件、但没有患上MD的人，其线粒体没有显示变化。

　　Flint说：“虽然mtDNA的发现是偶然的，但端粒的长度已经被认为是相关的。”研究小组发现，参与者的端粒长度明显缩短，与不良生活事件的数量有关。无论个人曾经使用过抗抑郁药与否，这些结果都有效，尽管在感兴趣的位点可能存在测序错误或甲基化。

　　为了进一步验证这种相关性，研究人员转向老鼠模型，来探讨是否压力会引起mtDNA和端粒的变化。研究小组通过将小鼠悬挂一天、扔到水中迫使它们游泳、电击它们的脚、束缚它们、在以后的日子里剥它他们的睡眠等方式，给小鼠施加压力。

　　之后，让小鼠休息了两天。该研究团队在这种压力处理的0、2和4周后，检测了mtDNA数量和端粒长度，他们发现，与对照组小鼠相比，压力使mtDNA的数量增加了高达210%，端粒DNA降低了28%。在mtDNA水平增高的压力小鼠中，线粒体功能也下降。研究人员当让它们进行恢复，在4周后小鼠恢复正常，表明这些改变是可逆的。

　　当研究人员在不同组织中仔细研究时，他们发现，这些变化在肝脏中是最明显的，对肌肉组织中的mtDNA有一些影响，但海马或卵巢的变化不大。Flint说：“组织能量需求有很大的不同，所以我们认为这反映了一个事实——这些变化是一个协调反应的一部分，在此反应中每个组织的需要都分别得到了满足。”

　　研究人员认为，这种变化是通过应激激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活而发生的，他们表明，给小鼠施用皮质酮4周以上的时间，可导致类似的mtDNA增加和端粒长度减少。

　　作者很快指出，这些分子的变化并不代表MD的风险因素或原因。这些变化持续多久似乎取决于一个人患应激相关疾病的易感性。然而，这一发现是朝向“解释MD发展”的第一步，并提出了一个问题——这些分子的变化有一天是否可被用于病情诊断或监测。

　　Flint 说：“我们希望如此。我们的数据目前没有显示，这种测量足够强大到具有临床应用。然而，使用高度敏感的检测方法，进行患者的纵向分析，可以改变这种现状，并使得我们将mtDNA和端粒长度作为生物标志物。”

　　“我们也想知道，是否可以制备一种细胞模型——在细胞培养中的mtDNA会改变吗?如果是这样的话，我们可以解析相关的分子机制。”