Cell揭示癌症之王治疗靶点

　　麻省总医院(MGH)的研究人员发现了杀死90%以上患者的最常见胰腺癌形式的第一个潜在分子治疗靶点。发现肿瘤抑制蛋白SIRT6在约30%的胰腺导管腺癌(PDAC)中失活，该研究小组确定了SIRT6抑制PDAC形成的确切信号通路，这一机制不同于它抑制大肠癌的途径。该研究论文在线发布在《细胞》(Cell)杂志上。

　　论文的资深作者、麻省总医院癌症中心的Raul Mostoslavsky博士说：“随着癌症基因组学的发展，人们清楚地认识到，控制其他基因是否及何时表达的表观遗传因子发生改变代表了癌症中最常见的一些改变。然而，以往并未描述过多少这样的因子，已鉴别的因子也未与特异的下游靶标联系起来。不仅三分之一以上分析的PDAC患者样本显示我们发现的分子标记，并且这些患者都具有极差的预后。”

　　众所周知，SIRT6可以控制细胞处理葡萄糖的方式，Mostoslavsky研究小组在2012年的一项研究中发现SIRT6抑制大肠癌的能力与控制一个叫做糖酵解的过程有关(Cell重要发现：新型抑癌因子)。尽管那项研究也在PDAC肿瘤细胞中发现SIRT6表达下降，当前的研究结果表明SIRT6缺乏是通过一种不同的机制促进了PDAC。细胞系实验和动物模型揭示，PDAC中SIRT6低水平与一种通常在胚胎发育过程中表达的癌蛋白Lin28b表达增高有关。

　　研究证实Lin28b表达对于SIRT6不足PDAC细胞的生存及生长至关重要，它是通过阻止肿瘤抑制mRNAs家族let-7阻断以往证实与胰腺癌侵袭性和转移性增高相关的三个基因表达来发挥作用。在来自更快速死亡患者的肿瘤样本中发现了所有这些特点：SIRT6减少，Lin28b增加及let-7表达下降。

　　Mostoslavsky说：“这些研究提供了一个普遍的信息：癌细胞通过获得重写正常细胞生长控制方式的能力，从调节SIRT6一类表观遗传因子中受益。每种肿瘤类型或许都获得了一组独特的能力，可能提供了肿瘤特异性的生长和生存优势，这对于每种癌症或许还需要去确定。根据我们关于PDAC的研究发现，我们对Lin28b控制的下游信号通路及它们提高侵袭性和转移性的机制感到好奇，我们希望在未来开发Lin28b抑制剂可以让这一小部分当前具有极少治疗选择的PDAC患者受益。”

　　根据发表在近期Nature杂志上的一项新研究，最具侵袭性的胰腺癌是在邻近肿瘤细胞经历一种特殊“程序性细胞死亡”形式的情况下旺盛生长的。研究结果围绕着精细调控的细胞死亡机制，其能够杀死缺陷细胞或病毒感染细胞，通常是重要的细胞防御机制。通过研究PDAC小鼠模型，来自纽约大学Langone医学中心和Laura与Isaac Perlmutter癌症中心的研究人员发现，一种程序性细胞死亡形式：坏死性凋亡(necroptosis)事实上诱导生成小蛋白CXCL1，驱动了PDAC肿瘤细胞生长(Nature揭示癌症之王的生存机制)。

　　发表在2016年4月Cell杂志上的一项新研究报告称，发现癌细胞利用了一种突变基因来胁迫邻近健康组织帮助癌症生长和扩散。研究人员发现，健康细胞被说服，释放出了癌细胞自身无法分泌的一些独特的生长信号，随后癌细胞利用了它们来实现增殖。他们的研究阐明了癌细胞与正常细胞之间彼此沟通的机制，这有可能为癌症治疗开辟一些新途径(Cell揭秘：癌症如何策反正常细胞)。

　　Nature揭示癌症之王的生存机制

　　根据发表在近期《自然》(Nature)杂志上的一项新研究，最具侵袭性的胰腺癌(通常被描述为最难诊断和治疗的恶性肿瘤)，是在邻近肿瘤细胞经历一种特殊“程序性细胞死亡”形式的情况下旺盛生长的。

　　研究结果围绕着精细调控的细胞死亡机制，其能够杀死缺陷细胞或病毒感染细胞，通常是重要的细胞防御机制。通过研究胰腺导管腺癌(PDAC)小鼠模型，来自纽约大学Langone医学中心和Laura与Isaac Perlmutter癌症中心的研究人员发现，一种程序性细胞死亡形式：坏死性凋亡(necroptosis)事实上诱导生成小蛋白CXCL1，驱动了PDAC肿瘤细胞生长。

　　CXCL1已知可以吸引特化免疫抑制细胞：肿瘤相关巨噬细胞，后者能够降低人类免疫系统识别及破坏癌细胞的能力。研究人员说在人类PDAC中也发生了一些相似的事件。

　　这项研究的高级研究员、Perlmutter癌症中心癌症免疫学项目共同领导者、外科和细胞生物学系副教授George Miller博士说：“我们的研究结果第一次证实了，借助坏死性凋亡，癌细胞死亡实际上可以促进肿瘤生长，因为这一过程导致了机体抗癌免疫反应受到抑制。同样重要地是，这些研究结果可能也与其他的肿瘤类型相关。”

　　该研究小组进而发现，仅坏死性凋亡诱导的CXCL1不足以在肿瘤细胞周围建立起肿瘤保护环境。濒死肿瘤细胞还释放了另一种蛋白SAP130，它结合了肿瘤微环境内一些炎症免疫细胞细胞膜上的Mincle受体。研究发现激活Mincle可以加速小鼠体内的肿瘤形成。

　　研究人员说，重要地是，这项研究表明坏死性凋亡和Mincle信号可能代表了开发潜在抗癌药物的一些新靶点。抑制这些信号通路可以逆转肿瘤相关巨噬细胞构建的免疫抑制环境，使得另一种免疫细胞：癌细胞杀伤性T淋巴细胞能够攻击肿瘤。

　　论文的共同第一作者、Miller博士实验室研究人员Gregor Werba说：“这项研究例证了在癌症生长的真实环境内检测癌症的重要性。在我们的初期研究中，抑制PDAC细胞中的坏死性凋亡提高了它们在组织培养物种的生长能力。然而，当我们在小鼠中研究同一过程时，惊讶地看到相反的效应，这主要是由于肿瘤周围细胞产生的免疫反应所致。”

　　追踪这些线索，Miller博士和他的研究小组正与Perlmutter癌症中心成员、医学系助理教授Dierdre Cohen合作，调查单独及与免疫疗法联合使用一种抑制坏死性凋亡的化合物的抗癌潜力。

　　在美国有近5万人罹患胰腺癌，确诊后的5年生存率只有5%。因其病死率极高，胰腺癌又被称作为“癌症之王”。 来自约翰霍普金斯大学Kimmel癌症中心的科学家们，在胰腺癌细胞中发现了一种分子伙伴关系，或许可以帮助解释在某些情况下这一疾病扩散转移的机制。他们的研究结果揭示出了一些迫切需要的胰腺癌治疗新靶点。研究论文发表于2015年8月4日的Science Signaling杂志上(郑雷博士Science子刊揭示“癌症之王”转移机制)。

　　由澳大利亚的研究人员领导的一个国际研究小组研究了胰腺癌的遗传学，揭示出它实际上是4种独立的疾病，每一种有不同的遗传触发机制和生存率，这为更准确地诊断和治疗胰腺癌铺平了道路。他们的研究成果发表在2016年2月24日的Nature杂志上(Nature新文章全面解析癌症之王)。

　　来自Fred Hutchinson癌症研究中心的科学家们报告称，在一项新研究中他们发现了胰腺癌转移的分子开关。研究人员预测测试这一称作为RUNX3的分子，将有可能很快用于帮助肿瘤科医生基于每个患者胰腺癌的转移潜能选择最适当的治疗方法。相关论文发表在2015年6月4日的Cell杂志上(Cell头条：癌症之王转移的总开关)。

　　最近，美国芝加哥大学的研究人员证明，抑制自噬——细胞用来降解胞内“大货物”的一个自我吞食过程，可有效地阻断肿瘤细胞迁移和肿瘤模型中的乳腺癌转移。5月12日在《Cell Reports》发表的一份研究中，他们证明，这个过程对于肿瘤转移是至关重要的，并描述了将自噬细与细胞迁移联系起来的机制。

　　该研究小组组长、芝加哥大学癌症研究部副教授Kay MacLeod说：“我们使用遗传学和化学手段，表明自噬是高转移性肿瘤细胞能动性和入侵所必需的。我们的研究表明，在临床设置中抑制自噬，可能是阻止转移性癌扩散的一种有效的方法。”

　　转移引起了90%的癌症死亡人数。快速增长的肿瘤细胞被紧密连接在一起。它们很快耗尽了可用的氧气和营养。通过脱离原发肿瘤，迁移的癌细胞有机会摆脱饥饿，并进入一个不太拥挤的环境，拥有更多的营养。

　　Macleod说：“我们首先想知道，如果我们在转移性肿瘤细胞中关闭了自噬,，将会发生什么?”在MacLeod的实验室工作的两个博士生——Marina Sharifi和Erin Mowers注意到，当他们将转移性乳腺癌细胞放在一个培养皿上，并用延时显微监测它们时，被控制的细胞是活跃的，并不断地在培养皿上来回移动。”但是，该研究团队通过敲除自噬相关的基因Atg5和Atg7而改变一些癌细胞时，它们根本不能移动，似乎被困住了。

　　当他们将这些基因改性过的肿瘤细胞注入雌性小鼠的乳腺脂肪垫时，细胞发生增殖，从而形成大的乳腺肿瘤，但这些癌细胞无法转移到通常的遥远部位，如肺部、肝脏或骨头。一个近距离的观察表明，这些细胞在形态上非常不同。它们的黏着斑——在细胞边缘的大型结构，对于细胞运动是至关重要的——变得更多和异常的大。

　　MacLeod解释道：“黏着斑功能就像坦克。”这些大的蛋白复合物在细胞的前面进行组装。它们通过细胞的边缘进行扩展，并连接到细胞外基质。细胞使用它们为牵引力，在基质上推或拉自己。

　　随着细胞向前运动，黏着斑在细胞前部形成，并与细胞外基质建立了动态关系。随着细胞越过它们，这些黏连漂移回到细胞的后缘。然后，自噬干预，从而拆卸黏着斑，分解其内容物，并允许细胞的后边缘摆脱细胞外基质，并被来自前端的牵引力拉着前进。

　　Macleod和他的同事们表明，如果自噬受到抑制，这些翻不了身的转移性肿瘤细胞就长得越来越大。但它们被固定在细胞的特定位置。MacLeod说：“它们简直是被困住了。通过显微镜，你可以看到细胞在摆动，试图移动，伸出新的突起，以进行迁移。但因为它被卡住了，它无法解除细胞后端的粘连。基本上，自噬缺陷型肿瘤细胞不能迁移，因此不能扩散到另一个位置。这就是为什么我们认为抑制自噬可以阻止肿瘤转移。”

　　通过仔细探索这个过程，研究人员揭示了自噬和黏着斑之间的生化联系。一种叫做桩蛋白的蛋白质，存在于局部黏着斑，将细胞突出的内部组件与细胞迁移联系起来。当细胞需要分解粘着斑时，自噬过程使用LC3——自噬系统的一个关键蛋白，来吞噬桩蛋白，并将其运输到溶酶体，在那里它被降解。

　　MacLeod说：“LC3和桩蛋白之间的相互作用是由SRC调控的。”SRC——可促进细胞迁移和转移，是第一个定义的致癌基因。本研究共同作者Erin Mowers指出，SRC促进转移的能力，取决于自噬。MacLeod说：“如果你抑制自噬，SRC就再也不能驱动转移性肿瘤细胞的迁移。这是一个重大的发现。”

　　被批准的药物，有些正在临床试验中进行评估，可以破坏自噬。其中一种是羟化氯喹，FDA批准其用于预防和治疗疟疾，目前处于临床试验阶段，用以减缓肿瘤的生长。

　　MacLeod指出：“但这并没有被专门评估作为一种防止转移的方法。我们希望，设计某种试验来评估羟氯喹或相关药物对于阻止肿瘤发展为转移性的功效。我们认为，这种抑制自噬的方法作为抗癌措施，将是最有用的。”

　　作者总结道：“这项研究补充了更多的工作，将自噬与肿瘤细胞迁移、侵袭和转移联系起来。总之，我们这项研究确定了自噬通过桩蛋白分解在黏着斑拆卸中的一个关键角色，及其对于逃离原发肿瘤的必要性，这些研究也强调了抑制自噬对阻止肿瘤转移的潜在效用。”

　　尽管这项研究中的大多数实验，是用转移到小鼠身上的乳腺癌细胞开展的，但是研究人员在转移性黑色素瘤细胞中也看到了同样的现象。MacLeod说：“所以，依赖于自噬来阻止肿瘤转移，似乎并不特异于任何一个肿瘤类型。”

　　关于自噬与肿瘤的关联，以前就有过报道。去年6月份，科学家们开发了一个小分子药物，可以特异性阻断癌细胞自噬的第一步，有效切断它们的补给线。相关论文发表在Molecular Cell杂志上。相关阅读：切断癌细胞的补给线——自噬。

　　细胞自噬是真核生物中高度保守的依赖于溶酶体的降解过程，在维持细胞物质代谢、内环境稳定及基因组完整性等方面起重要作用。自噬功能紊乱与机体多种疾病的发生密切相关。近年来，大量的研究表明，人类多种肿瘤中存在自噬异常, 自噬在肿瘤发生发展的各个阶段均扮演着重要角色。去年7月份，来自浙江大学医学院生物化学与分子生物学系的研究人员发表综述，介绍近年来细胞自噬的研究进展，重点阐述细胞自噬与肿瘤发生的关系，及其在肿瘤治疗中的作用。相关阅读：浙江大学最新文章：细胞自噬与肿瘤发生。

　　而宾夕法尼亚大学Perelman医学院的一项新研究，第一次证实了自噬(Autophagy)也在细胞核中起作用。并且在这一情形下它发挥作用防止了癌症起病。相关研究结果发表在《Nature》杂志。相关阅读：Nature：揭示自噬的抑癌效应。