4篇Nature披露不为人知的基因突变

　　近年来，随着基因组技术的发展，与乳腺癌相关的基因分子逐步被揭晓，关于乳腺癌基因突变的研究也相继报道在各大国际顶级期刊上。5月2日，《Nature》及《Nature communication》揭示了93个与乳腺癌相关的基因以及12种不同的体细胞突变，5月10日《Nature communication》又披露了与乳腺癌发展相关的40个基因突变，也是2012年《Nature》上关于乳腺癌分子分型研究的延伸。

　　《Nature》：乳腺癌可分为10种不同的类型(文献)

　　2012年，《Nature》报道了首个最大的乳腺癌分子分型研究——METABRIC研究。研究人员综合了基因组和转录组来说明乳腺癌的分子分型及驱动分子，揭示了997个原发性乳腺肿瘤的完整拷贝数和995个原发性乳腺肿瘤的基因表达。结果发现，在超过40%的基因中，遗传变异和获得性体细胞拷贝数变异(CNAs)与基因表达有关。通过确定存在突变的异常基因，研究人员确定了一些公认的致癌基因突变，包括PPP2R2A、MTAP 和MAP2K4基因中的碱基缺失。分子分型分析揭示了不同亚群具有不同的临床结果，研究人员最后认为乳腺癌可分为10种不同的疾病。

　　《Nature Communications》：披露40个与乳腺癌发展相关的基因突变(文献)

　　5月10日，《Nature Communications》上的研究对2012年的METABRIC研究深入解析，披露了与乳腺癌发展及遗传变异相关的新型遗传信息。在该研究中，剑桥大学的研究人员分析了METABRIC研究的肿瘤样本，试图进一步分析10种不同乳腺癌的遗传缺陷。

　　在此次研究中，研究人员发现了40个与乳腺癌发展相关的基因突变，在此之前，这40个基因中只有少部分被认为与乳腺癌发展相关。此外，研究人员还发现，最常见的基因突变——PIK3CA与3种亚型乳腺癌的低存活率相关，这有助于解释为何靶向PIK3CA的药物仅对部分患者有效。研究人员认为该研究结果可为将来研发针对这类缺陷的靶向药物提供帮助，同时有助于改进乳腺癌相关的研究设计。

　　该研究的第一作者，Carlos Caldas教授说，“METABRIC研究制定了乳腺癌的遗传图谱，而本研究让我们更详细地了解与不同类型乳腺癌发展相关的遗传缺陷。这些结果有助于将来乳腺癌临床试验的设计。”同时研究人员表示将对外公布这些详细的结果，以帮助更多人。

　　英国癌症研究中心的首席临床医师Peter Johnson教授说，“该研究再次强调了癌症的复杂性，但如今我们比以往能更快地解决这些难题。这项研究告诉我们为何某种类型的乳腺癌更加难治愈，该研究将有助于发明新的诊断测试，以更好地指导乳腺癌的治疗。”

　　《Nature》及《Nature Communications》：93个与乳腺癌相关的基因(文献1)及12种不同的体细胞突变(文献2)

　　5月2日，《Nature》分析了560个乳腺癌全基因组序列，鉴定出了与乳腺癌相关的93个基因以及其他一些非编码区的突变。同时在《Nature Communications》绘制了乳腺癌基因组突变的过程。下图为研究人员找到的93条基因，黄色高亮的为与乳腺癌相关的新基因，或有新的证据将它与乳腺癌进行联系。

　　图片来源：药明康德

　　此外，研究人员寻找了促使癌症生长的突变，并搜寻每个患者的突变特征，结果发现，携带BRCA1或BRCA2基因的女性，患乳腺癌及卵巢癌的风险增加，这类患者之间的癌症基因图谱差别很大，并与其他类型的乳腺癌有很大的差异，这一发现有助于对患者的精准分类治疗。

　　十二类不同的体细胞突变样式(图片来源：药明康德)

　　研究人员还发现了12类不同的体细胞突变样式，它们有的与家族遗传有关，有的由病毒感染等外界因素导致，有些则原因尚不明确。尽管如此，这项研究依然给我们带来了大量的新信息，并且指明了未来研究的方向。

　　近日，刊登在国际杂志Science上的一项研究报告中，来自美国的一组研究人员通过研究发现了人类机体中两种缺陷性基因和一类有益细菌释放的信息及肠易激综合征之间的关联，文章中研究者利用小鼠、离体人类细胞及人类肠道中的脆弱拟杆菌进行研究。

　　此前研究中研究者发现，脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)是机体的一种有益菌群，其带来的益处远大于对机体的损伤，其他研究人员发现，克罗恩病患者机体中缺失两种名为NOD2和ATG16L1的基因，这两个基因的缺失会诱发机体肠道发生炎症，研究者目前并不清楚这种缺失的基因如何诱发疾病的发生，但在本文中研究者就取得了突破性的进展。

　　这项研究中，研究人员通过对小鼠进行遗传改造使其携带人类缺失的NOD2和ATG16L1基因，随后研究者仔细观察小鼠机体的变化，研究者表示，当将脆弱拟杆菌引入到没有缺陷性基因的小鼠肠道中后，该细菌实际上可以帮助抑制和克罗恩病及肠易激综合征患者机体的炎性反应;但实际上研究者发现这种细菌会释放特殊的外膜囊泡结构(OMVs)，而这些囊泡结构中就包含有可以抑制机体炎性反应的免疫调节分子;在携带NOD2和ATG16L1基因的小鼠机体中，这种免疫调节分子就不会促进免疫系统发挥作用，这就意味着这些缺失性的基因或许可以促进机体肠道的炎性问题。

　　研究者还发现，携带有缺失基因的离体人类免疫细胞并不会对相同类型的外膜囊泡结构产生反应，而如果免疫调节分子通过直接喂食的方式进入小鼠机体中，而不是依赖转运分子的话，这些分子就会促进免疫系统激活使其发挥作用，而这也就说明，NOD2和ATG16L1基因可以引发传输机制的问题。

　　最后研究者指出，基于本文研究结果，后期科学家们可以开发出供肠道疾病患者直接摄入的药物分子来帮助治疗病症，同时这种新型疗法还可以绕过细胞的运输机制来有效抑制患者机体的炎性反应。

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　　最近，加拿大麦吉尔大学的研究人员，在《Nature Neuroscience》杂志上发表的一项研究表明，一个被称为OSMR的基因，在推动胶质母细胞瘤的生长过程中，发挥关键的作用。

　　在成年人中，胶质母细胞瘤是最具侵袭性的脑瘤。不幸的是，这种疾病还没有有效的治疗方法。平均而言，病人在诊断后仅仅16个月，就会死去。

　　本文第一作者、麦吉尔大学医学助理教授Arezu Jahani-Asl指出：“为了研发更有效的治疗方法，我们需要更好地了解，在这些肿瘤内部到底发生了什么。”

　　漏掉的一块拼图

　　一段时间以来，研究人员知道，在胶质母细胞瘤中，另一个基因的一个突变体变异，称为EGFRvIII，可产生一种主要的肿瘤形成蛋白。但是，这些旨在抑制这些患者体内EGFRvIII的治疗策略，效果一直都是令人失望的。

　　这个分子谜题中，一定是漏掉了一些东西。所以，当Jahani-Asl在哈佛大学医学院和华盛顿大学医学院Azad Bonni实验室从事博士后研究时，一直都在胶质母细胞瘤患者的组织样本中搜寻答案。研究人员发现，OSMR基因在恶性胶质瘤细胞中非常活跃。而且，通过使用现有的癌症遗传和临床数据库，他们发现，这个基因越活跃，病人的寿命就越短。

　　这项研究的共同通讯作者Rudnicki指出：“然后，研究小组研究了取自胶质母细胞瘤患者的人类大脑肿瘤干细胞。当这些细胞被注入实验室小鼠体内时，通常能够增殖，并形成新的肿瘤。”然而，令研究人员吃惊的是，他们发现，当敲除胶质母细胞瘤细胞中的OSMR基因时，它们失去了形成肿瘤的能力。本文共同通讯作者Rudnicki说：“这意味着，这种蛋白质是谜题的一个关键所在。”

　　研究人员得出结论：这两个基因——OSMR和EGFRvIII，能够通过形成所谓的“前馈”机制，合力促进肿瘤的生长：当OSMR产生其蛋白质时，它给EGFRvIII发信号，让其加快并生产其肿瘤形成蛋白。

　　所以，抑制OSMR，你就抑制了EGFRvIII。

　　潜在的治疗靶标

　　共同通讯作者Bonni说：“这一发现具有重要的临床意义。它为治疗这种毁灭性的疾病，提供了一条新的治疗途径，但是，开发任何有效的治疗，可能还需要多年的工作。”

　　Jahani-Asl现在正在开发抗体和小分子，旨在抑制OSMR蛋白质或其与EGFRvIII之间的相互作用——这是找到方法治疗这些肿瘤迈出的一步。她说：“如果我们发现，它们可以在动物模型中逆转肿瘤形成，那么我们就能够将这些技术用于患者测试。”

　　在上个月，国际学术期刊《Oncotarget》在线发表了来自中南大学、美国Fred Hutchinson癌症研究中心和上海同济大学的一篇综述文章，讨论了用CRISPR技术构建脑瘤模型的前景(中南大学等：用CRISPR构建脑瘤模型的前景)。

　　此外，南京医科大学的研究人员揭示了脑胶质瘤母细胞瘤(GBM)替莫唑胺(TMZ)耐药新机制，该研究于2016年3月9日在线发表于美国癌症研究协会(American Association for Cancer Research，AACR)著名杂志Cancer Research(最新影响因子9.329)上，这项研究为逆转 TMZ 获得性耐药提供新的方法和思路(南京医科大学神经外科团队揭示脑胶质瘤母细胞瘤耐药机制;南医大王慧博教授著名期刊揭示脑胶质瘤母细胞瘤耐药机制)。