Science 首次证明组蛋白基因突变会引起癌症

　　作为“卷轴”缠绕DNA的组蛋白的一个单一的基因缺陷被发现和儿童癌症相关，这个研究发表在5月13日的Science上。

　　Wisconsin-Madison大学医学院的助理教授PeterW. Lewis说：“大多数的癌症需要多个突变，但我们发现这个特殊的突变就能会形成肿瘤。”

　　1、组蛋白的作用

　　组蛋白就是从它们包装和组织的那个基因组中获得其表达模式。Lewis说：“组蛋白的日常工作是包装基因组。组蛋白将6英尺的DNA包装成直径只有几微米。”

　　组蛋白在活化或沉默基因的级联反应中起作用。在这个过程中，被可吸引蛋白质的特殊的化学基团修饰，然后激发更多的反应。最终的结果可能是蛋白质的形成，利用DNA的另一个途径或者是DNA沉默。

　　2、作者之前关于组蛋白突变的研究

　　Lewis在到Wisconsin-Madison大学之前就开始研究组蛋白突变。在2013年的一篇文章中，他和他的同事发现了组蛋白的突变和一种致命的脑肿瘤DIPG相关的机制。

　　因为DIPG突变总是在组蛋白基因的同一位置改变相同的氨基酸。Lewis知道这里面有点特别。

　　在以前关于DIPG的工作中，Lewis发现突变会导致组蛋白抑制酶PRC2。PRC2是通过压缩包装基因使它们失活。然而如果PRC2自身被组蛋白突变所抑制，这个沉默作用也就失去了。Lewis说：“这导致异常的基因表达。”

　　基因沉默是不可缺少的。尽管几乎所有的人类细胞类型包含20,000个基因，但Lewis说“大部分在任何给定的细胞类型中是关闭的，因为它们是包装起来的，不能作为蛋白质翻译的模板。”

　　3、一个组蛋白基因的突变会导致癌症

　　在目前的研究中，Lewis和同事显示了组蛋白突变的非凡力量。他说：“没有人曾想过单一的组蛋白突变会导致癌症，因为你从每个双亲中获得15份组蛋白的基因。其它基因可能会补偿单基因的突变。”

　　在2014年，Lewis和他的同事发现，组蛋白在K27未知的突变会阻断神经干细胞的分化，使其保持一种容易失控生长的原始状态。

　　不久之后，在英国的一个研究小组发现百分之九十五的成软骨细胞瘤——青少年中罕见的骨髓癌在组蛋白基因的K36位点包含了一个相似的突变。

　　这篇新的Science上的研究主要集中在K36突变，它阻止了可以形成软骨、骨和脂肪的干细胞类型转化。当研究人员把突变插入到小鼠，产生了一个未分化的小儿肉瘤(结缔组织)的癌症，这可能是由于K36突变引起的干细胞发育的阻滞。

　　Lewis和他来自于Rockefeller 和McGill大学的同事还筛查了未分化肉瘤的人体组织，在百分之二十的样品中有相同的K36的突变。Lewis说：“我们从小鼠中学习到的反应在人类疾病中，这并不仅仅是一些小鼠中奇怪的假象。”

　　尽管一些基因突变本身足以引起癌症。但这是第一次证明了组蛋白的基因突变会引起癌症。Lewis说结果是让人吃惊的：“因为有29个完整的组蛋白基因，而其它在成年人肿瘤中存在的突变都没有。这就是我们说的显性失活，就像一个烂苹果烂掉一箩筐。这些是非常强的突变。”

　　关于特定癌症的基础知识对开始药物测试时必不可少的。Lewis说：“除非你有这个模型，你要从哪里开始?”

　　Lewis说：“涉及组蛋白突变的酶和很多常见的癌症有关。”他正与制药公司合作来找出突变组蛋白是如何抑制这种酶的。

　　一个抑制PRC2的药物或许能够抑制该酶过度活化的转移性乳腺癌。

　　Lewis指出组蛋白修饰可与其它机制共同发挥作用，因此除了癌症，它对于更广泛地理解人类的发育很重要。

　　神经发育疾病是由脑发育异常引起的。神经发育疾病的病因可能是生殖细胞/体细胞突变、表观遗传或环境因素。

　　这类疾病不仅在发展中国家发病率居高不下，在发达国家也同样如此。神经发育疾病带来的社会成本非常巨大，针对这类疾病的治疗相对缺乏。因此，寻找有效的治疗方法势在必行。

　　研究进展

　　自闭症等神经发育疾病的研究表明，几百个基因可能与这些疾病相关。对研究者来说，这种遗传异质性既是挑战，也是机遇。虽然很多基因还有待确定，但几个单基因疾病相关基因的功能分析取得了重要发现。

　　目前发现的大部分基因与几个特定保守通路相关：蛋白合成、转录或表观遗传学调控以及突触信号通路。

　　脆性X染色体综合症、Rett综合征和结节性硬化症的基因数据分析启发了自闭症发病机制的研究。理解这些疾病的基本生物学有助于研发基于机制的治疗设计。

　　这些基因异常一度被认为是不可逆转的，但现在正接受新的临床试验。基于转基因小鼠模型的结果，研究者们认为，基因突变类型决定了患者对药物的响应。

　　例如，哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin， mTOR)抑制剂对结节性硬化症和PTEN错构瘤综合征有效、代谢型谷氨酸受体-5(metabotropic glutamate receptor 5)拮抗剂对脆性X染色体综合征和16p11.2缺失疾病有效，而胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor 1)则对RETT综合征和Phelan-McDermid综合征有效。这些临床试验能否通过药物监管机构认证还是未知。

　　非综合性自闭症患者亚群可能从这些治疗中受益，但研究者们需要进一步对非综合性自闭症患者进行分层，研究治疗效果。

　　自闭症领域面临的一大难题是缺乏对自闭症患者大脑各区域和神经回路的精确理解。

　　自闭症小鼠模型研究提示，自闭症患者存在特定脑区的异常以及特定细胞类型的异常。新皮层兴奋性和抑制性神经元、胶质细胞和小胶质细胞在自闭症中也起到一定作用。

　　那么，人类大脑中是否也存在一些类似的脑区、细胞类型和神经回路与自闭症相关呢?这还有待进一步研究。

　　展望

　　下一代神经发育疾病研究需要解决的一个关键问题是行为综合征和并发症相关的基因突变、神经回路、细胞类型和常见信号通路。

　　治疗神经发育疾病的早期试验取得了一些复杂的结果，再次强调了病人分层、研发更敏感、动态监测治疗效果的指标，例如生物标志物、利用源自干细胞的神经元等技术来预测治疗效果。

　　在选择患者、确定药物靶向效果、早期检测疗效上，生物标志物十分有用。

　　鉴于自闭症患者存在神经回路功能异常，生物标志物可用于分析自闭症相关回路的功能。尤其是一些在小鼠和人类身上都存在的、可解读的生物标志物，如脑电、核磁共振成像、视/听电位、及眨眼发射等，在临床上非常有用。

　　一个潜在的、可用于预测疗效的技术是源自多功能干细胞的神经元。在真正给患者治疗前，可以利用这项技术来检测神经元对药物的响应。

　　可以利用源自多功能干细胞的神经元来研究各个基因突变对自闭症发病的影响。

　　只有利用把精准医疗推行到神经发育疾病领域中，我们才能真正研发出基于机制的疗法，真正造福患者。