Nat communication发现淋巴管瓣膜发育调控机制

　　淋巴管系统的一个主要功能是维持体内体液的稳态。缝隙液(Interstitial fluid)通过毛细血管的盲端渗出，通过淋巴集合管流动，并最终通过胸导管进入静脉循环系统。淋巴集合管的一个显著特征是具有一类叫做淋巴管瓣膜(intraluminal lymphatic valves)的结构，这一结构对于阻止淋巴液的导流起着非常重要的作用。之前的遗传学手段已经发现许多调控瓣膜形态发生的因子，包括FOXC2, Connexin37, Connexin43, NFATc1,EphrinB2, integrin a9, Fibronectin-EIIIA, Semaphorin3A, Neuropilin-1, PlexinA1 以及BMP9等。

　　其中，Eph家族是一类受体酪氨酸激酶(RTK)，它受到配体的刺激剂后能够接到许多不同的生理过程。Eph的配体叫做Ephrin，也是一类膜连接蛋白。有趣的是，它们这一对分子之间的相互作用产生的效应是双向的：一方面，正向的信号能够通过Eph受体传递介导表达Eph的细胞的生理活性;另一方面，反向的信号也能通过Ephrin调控配体表达细胞的生理反应。

　　在最近一期的《nature communication》杂志上，来自美国Genetech公司的Minhong Yan研究组发表了他们对于EphB4-ephrinB2调控淋巴管瓣膜形成方面的研究。

　　之前的研究发现：如果把EphB4或者ephrinB2完全敲除的话，小鼠会因为血管发育受阻而在胚胎期就死亡。为了能够研究这一信号在出生后小鼠中的影响。作者首先制备了功能性的EphB4与ephrinB2阻断型抗体。Elisa实验发现，制备得到的两种抗体均能够高效地分别与EphB4或者ephrinB2发生结合，但并不与其它同源蛋白相互作用。之后，作者在3T3细胞中过量表达人源ephrinB2蛋白，并且与人源静脉内皮细胞相互作用，之后加入抗ephrinB2的抗体。结果显示，抗体存在的情况下，能够明显抑制ephrinB2对下游EphB4的磷酸化。这一实验说明了ephrinB2抗体具有抑制该信号的作用;然而，作者用同样的手段却发现EphB4抗体能够增强EphB4的磷酸化。之后，作者将EphB4抗体的Fab片段取出重新进行刺激，发现Fab能够抑制ephrinB2 Fc对下游EphB4的磷酸化。

　　之后，作者向刚出生的小鼠注射抗anti-ephrinB2抗体，实验结果显示，如果给刚出生的小鼠注射抗体后，第九天小鼠便会死亡，同时出现胸乳糜的症状(这是一种乳糜液通过胸导管渗出到胸膜腔中的症状)。这一现象说明淋巴管的发育受阻。之后，作者通过荧光标记的大分子物质注射小鼠观察其在淋巴管中的运输情况也证实了上述结果。

　　尽管上述实验证明了ephrinB2对淋巴管发育的作用，但这一效应是否通过eph受体传递还不得而知。之后，作者在上述实验条件的基础上，又向小鼠注入激活型EphB4抗体。结果显示：EphB4抗体能够抵消ephrinB2抗体的负面影响，淋巴管瓣膜在有两种抗体存在的情况下与对照组无异。这一结果验证了上述猜想。同时，作者也发现EphB4 Fab与ephrinB2抗体作用相同。

　　下一步，作者通过在ephrinB2敲除小鼠上进行刺激，再次验证了EphB4抗体能够抵消ephrinB2缺失对淋巴管瓣膜发育的负面影响。之后，作者证明了EphB4的磷酸化活性对于淋巴管瓣膜的发育具有关键作用。

　　一个对运动人群的好消息(不论是经常运动的还是偶尔运动的人们)：一项新的研究指出，任何程度的闲暇时间的运动相比完全不运动来说猝死的概率都会有明显降低。

　　那些偶尔运动的人们，比如运动量低于2008年出版的《美国运动指南》中建议的程度的人，相比于完全不运动的人猝死的风险仍然要低20%。而达到《指南》中最低要求的人们其猝死率要低31%。

　　对于那些经常做运动的人，比如运动量远远超出建议运动量的人来讲，其猝死率还会有更显著的下降。"人们需要至少达到建议的运动量"，该研究的首席研究员Hannah Arem博士说到："但是医生也不必再提醒那些经常运动的患者可能会有较高的猝死风险。"

　　相关结果发表在4月6日的JAMA国际医学杂志上。

　　根据美国目前的健康指南，每人每周推荐的运动量大致为150分钟到300分钟的中度运动，或者75分钟到150分钟的高强度运动。

　　Arem博士承认之前已经有很多的研究分析了体育运动与猝死风险的关系。而且它们也确实得出了较高的运动强度伴随较低的猝死风险的结论。然而，这些研究偏向于将运动程度高的人群看做同一个群体。

　　"有时候这些高强度运动群体常常被挤压后进行单风险的分析，而我们比较关心是否这其中还存在剂量相关效应。也就是说当运动强度变得十分高时，猝死风险又是怎样的呢?最近几年中，有一些研究认为高强度运动容易提高猝死风险，而我们的研究结论与此相反。"

　　在他们的研究中，研究者们挖掘了来自国家癌症研究所中的六项单独的研究数据，这些均是来自于美国或欧洲的大群体研究结果。该研究总共包括661137名参与者，研究追踪时间长达14.2年，其中有116686人死亡。

　　对于运动强度低于推荐程度，但至少还有一定运动量的人群，他们的所有因素导致的猝死风险要低20%。对于符合推荐程度的人群，即每周有140分钟到280分钟的快走或45-90分钟的跑步，其猝死风险要低31%。对于运动程度达到推荐量两倍至三倍的人群，猝死风险要低37%。对于更高的人来讲，猝死风险要低39%。另外，他们发现运动强度越高，猝死风险越低，即使这一降低趋势越来越不明显。

　　另外，一项由Klaus Gebel博士领导的研究也发现运动与猝死风险之间的剂量相关性。他们的研究囊括了204542名澳大利亚成年人，年龄在45-75岁之间。不过与NCI的样本不同，他们发现这一降低的趋势随着运动强度的不断提高而变得更加剧烈。

　　Todd Manini博士在他为这两篇研究写的导语中写道："没有任何一种单独的治疗措施能够像运动那样影响机体的多个组织器官。"

　　对于Manini来讲，他最感兴趣的一点在于NCI的样本中有52848名参与者基本没有运动习惯。这一群体基本年龄在60岁以下，拥有吸烟与肥胖的特征，受教育程度不到大学水平。

　　要想改变患者的运动习惯是很难得，这要受到环境，社会，以及个人因素的影响，然而Manini博士认为医师的建议很有帮助。