四大制药巨头联合给药物分子相面 分子不可貌相

　　今天《Nature Reviews Drug Discovery》发表一篇由阿斯列康、礼来、葛兰素、和辉瑞联合发表的一篇文章。他们分析了四个公司在2000-2010年这10年间通过临床前研究准备进入临床开发812个药物的命运，试图通过计算药物的理化性质来预测其成功率。到分析时已有605个化合物因为各种原因停止了开发。失败的第一大原因是GLP毒性，占40%。第二大原因居然是产品市场前景和公司战略转移。最后发现除了cLogP在一期进入二期临床有微弱预测能力外，其它理化性质无法解释和预测从GLP毒性到三期临床每次前进的成功率。

　　药源解析

　　新药研发如同人生充满变数。正如人们希望能通过生辰八字、手相面相预测人生祸福一样，很多科学家希望能用简单的理化性质预测一个化合物的成药可能。自Lipinski在1997首次提出著名的五规则之后，形形色色为药物分子算命的先生层出不穷。但由于制药工业的商业秘密，每个规则只能从公开发表数据或自己公司内部数据总结，所以数据很有限。而这一次四大制药巨头决定把各家的候选药物综合起来分析，这是第一次这么多同一时间段候选药物一起分析。

　　这个分析最大的意外是候选药物(即准备开始GLP毒性实验的化合物)理化性质几乎和成药可能无关。常见的指标如分子量、clogP、tPSA、芳香环数目、甚至著名的辉瑞3/75法则都无法解释或者预测一个化合物在每一个转换的成功可能(比如GLP毒性失败和进入一期临床的化合物，一期失败和进入二期临床的化合物理化性质无统计显著区别)。一个原因可能是现在各种与选择性、毒性相关的测试很多，如CEREP panel、CYP、hERG、各种临床前安全性、毒性实验已经把性质不好的化合物淘汰。即使理化性质和成药性有关也被这个更有效的过程给掩盖了。只有一期临床失败化合物比进入二期临床的clogP略高，但clogP算法不同差别很大，不知如果用其它算法这个结果是否还成立(他们用的是ChemAxon9.5)。另一个原因是如果毒性来自药物机理本身(即mechanism-based toxicity)那么分子无论美丑都无法解决毒性问题。

　　另一个令我惊讶的结果是这10年有多少药物因为市场前景的变化和公司战略转移而被终止开发，高达20%的药物因为这个原因牺牲，而且在各个阶段终止项目中这个比例基本一致(即临床前、一期、二期都有20%药物因为这个原因被终止)。2000-2010这10年是药监、支付政策变化最为剧烈的10年。审批支付标准从改变血液指标向outcome改善转移，对照从安慰剂逐渐改为标准疗法，Me-too产品受到严重挤压。制药工业因此被迫从传统的重磅药物模式转向比较容易满足这些要求的专科病甚至罕见病转移。这个过程中很多按90年代思路立项的产品已经无法在21世纪的市场生存，因而夭折。对药物疗效和安全性要求的提高也迫使厂家集中精力做自己擅长的领域，原来那种每个药厂都涉足每个疾病领域的模式已经不存在，这自然会导致项目无疾而终。这10年也是制药工业合并最为活跃的时期，普强、惠氏、先灵等大集团在这段时间消失。而合并的直接后果就是砍掉重复或与新战略方向不符的项目。

　　这个分析罕见地综合了四大药厂的高质量化合物，所以结论应该比以前单个药厂盲人摸象式的分析更可靠。理化性质和化合物成功率的分离颠覆了过去15年药物化学对理化性质重要性的看法。正如上面讲的，现在的药物优化过程非常复杂，多数性质不佳的化合物坚持不到GLP毒性实验阶段。设计理化性质优异的化合物可能提高发现GLP毒性实验水平化合物的效率，但如果一个化合物通过了到达这个阶段的所有测试，我们已经无法通过看手相预测它以后的成功率。

　　南宁市疾病预防控制中心预计

　　我市今年有登革热暴发风险

　　针对不同环境，他们是这样灭蚊的

　　对树木、草丛，用大功力车载喷雾机

　　对水生花卉，在里面养条鱼，让蚊虫卵成为鱼的美食

　　对下水道积水，投放药物

　　对下水道，用热烟雾机进行消杀

　　登革热是由登革热病毒引起的急性传染病，主要通过伊蚊叮咬传播。昨日，记者从南宁市疾病预防控制中心了解到，5月份蚊媒监测显示南宁市有传播登革热风险。花鸟市场是灭蚊工作的重点区域，昨日上午，记者跟随南宁市爱卫办相关人员到广西花鸟交易市场、南宁市花鸟市场检查。专家提醒，市民要做好日常防护，及时处理积水，尽量避免到蚊虫多的地方，避免蚊虫叮咬。

　　南宁市有传播登革热的风险

　　根据近期的疫情监测，截至5月31日，全市共报告登革热病例3例(1例为输入性病例，2例为2014年疫情潜伏病例)。

　　南宁市5月共有13个县(区、开发区)开展了蚊媒监测。监测结果显示，南宁市居民区(或村庄)的伊蚊幼虫或成蚊的密度最高，其他依次为公园、其他场所(单位、广场)、医院、工地、废品回收站。成蚊密度﹤2的有1个区，在控制登革热传播的阈值以内，为邕宁区;成蚊密度﹥2的有3个区，有登革热暴发风险，分别为青秀区、江南区和西乡塘区。

　　南宁市平均布雷图指数为8.5，有传播登革热风险。平均布雷图指数﹤5的有6个县(区)，在控制登革热传播的阈值以内，分别为青秀区、高新区、隆安县、武鸣县、东盟经开区、西乡塘区;平均布雷图指数(5﹤BI﹤10)有4个县(区)，有传播登革热风险，分别为江南区、横县、良庆区、邕宁区;平均布雷图指数(10﹤BI﹤20)的有2个县(区)，有登革热暴发风险，分别为上林县、兴宁区;平均布雷图指数﹥20的县(区)有1个，为南宁经开区，有登革热区域流行风险。

　　花鸟市场租户要定期投药灭蚊

　　“花鸟市场容易出现登革热，主要是因为伊蚊主要孳生在各种人工和植物容器的积水中。”南宁市花鸟市场市场管理经理赵彬说。

　　昨日上午9时许，消杀公司工作人员一大早就在南宁市花鸟市场忙开了。他们两人一组，用热烟雾机消杀灭蚊，一团团白烟迎面扑来。该消杀公司市场部经理罗成书表示，他们会定期对市场内的公共区域进行消杀灭蚊。罗成书说，在不同的区域，灭蚊的方式也不一样，例如，在树木、草丛，一般是用车载喷雾机;而在阴暗角落或者是下水道，则会用常量喷雾机或者是热烟雾机;另外，他们还会根据下水道中水的浑浊程度来投放安备(一种蚊虫孳姓地处理药物)。“市场管理方还会给商户分发消毒药水，督促他们定期消毒。”

　　随后，记者跟随检查人员来到广西花鸟交易市场发现，各家店铺都张贴着消毒杀灭防蚊检查表。广西花鸟交易市场总经理邓红军说，他们要求各租户定期进行投药灭蚊，以及水生植物的投药换水，定期做好记录。

　　种植水生植物的市民要勤换水

　　根据南宁市疾病预防控制中心6月对南宁市登革热疫情形势研判分析，南宁市气候温润,适宜媒介孳生繁殖，白纹伊蚊分布广泛;5月后进入雨季,环境、气候非常适合白纹伊蚊的孳生和繁殖。另外，各县、区的老城区空置房屋较多、城中村环境卫生较差、农村地区野外蚊媒孳生环境较多;居民普遍喜欢在室内外种植水生植物，容易给伊蚊制造孳生的环境。

　　邓红军建议，如果市民平时喜欢在家里种上一些水生植物，可以在玻璃缸里养一两只小鱼，如果蚊虫在水里产卵，小鱼可以把这些虫卵吃掉。当然，也可以在玻璃缸口放上一些陶粒。“但是要注意要勤换水，否则会给蚊虫带来容易孳生的环境。”