科学家发现现有药物能使癌细胞“动弹不得”

　　美国科学家通过实验发现,现有药物羟化氯喹能使癌细胞“真正被卡住”,从而阻止它们在体内扩散,有助于癌症的治疗。

　　现有药物或能使癌细胞“动弹不得”

　　有望成为阻止癌症扩散的有效方法

　　美国科学家通过实验发现，现有药物羟化氯喹能使癌细胞“真正被卡住”，从而阻止它们在体内扩散，有助于癌症的治疗。

　　一般而言，在持续不断的“攻城略地”行动中，肿瘤内快速发育的癌细胞很快会耗尽营养物质和氧气，这意味着，它们必须被迫离开肿瘤侵犯身体其他部位或死亡。在肿瘤扩散到身体其他部位后，约90%的人会因此而丧生。

　　芝加哥大学的科学家在测试中发现，抑制癌细胞内的细胞自噬过程，有助于阻止癌细胞的扩散。他们将经过处理的癌细胞注入雌性老鼠的乳房内，它们发育成大肿瘤但并没有扩散到肺部、肝脏或骨头。

　　细胞自噬过程就像健康细胞内的“清道夫”，能清除受损物质和畸形蛋白，消除病原体并帮助对抗癌症。

　　但当与细胞自噬有关的基因进入癌细胞内，会阻止癌细胞移动。团队领导者、芝加哥大学本·梅伊癌症研究所的凯·麦克劳德说：“通过显微镜我们可以看到这些细胞在抖动，似乎想要移动，但就像被卡住一样力不从心。

　　研究表明，抑制细胞自噬有望成为阻止癌症扩散或转移的‘有效方法’”。

　　研究人员在最新一期的《细胞报告》杂志上撰文指出，目前已有药物能破坏细胞自噬，其中一种是英国用于治疗类风湿性关节炎、疟疾及其他疾病的羟化氯喹，研究人员也在对其进行临床测试，验证其是否能减慢肿瘤生长速度。

　　麦克劳德表示：不过，它还没有被作为预防肿瘤转移的方式来进行评估。

　　我们认为，抑制细胞自噬的方法将是最有用的抗癌手段。

　　英国癌症研究所的资深科学信息经理内尔·巴瑞说，癌症一旦开始扩散就“很难治愈”，因此，理解癌细胞在人体内如何移动是研究的关键。

　　研究表明，目前的药物能阻止癌细胞移动，但这种方法还需要在实验室和临床实验中进一步测试，以验证其是否能真正对抗癌症的扩散。

　　细胞代谢是一个涉及数以千计生化反应的复杂网络，是细胞生长，增殖和对外界产生应答不可或缺的一环。近百年来，科学家们发现了3000种酶和营养成分转运蛋白，但是直到这几十年，我们才了解了癌细胞如何利用这些代谢组分进行癌症发生发展的。

　　相比于正常细胞，癌细胞有大量不同的代谢需求。每次细胞分裂时，细胞需要复制构成元件，如DNA、细胞器和脂质膜等，癌细胞快速增殖，因此需要的组件更多，也正因为如此，癌细胞对于代谢存在生存需求，如果靶定这些途径也就可以治疗癌症，近十年来这一方面的研究激增，目前虽然只有少数一些疗法进入了市场，但过去十年间的基础研究已经找到了不少新靶标，其中一些还通过了人体实验，也许很快就会进入临床。

　　过去一年间，癌症代谢研究发展迅猛，其中经典的研究包括

　　来自华盛顿大学医学院和耶鲁大学医学院的两个独立研究小组证实，Warburg代谢为肿瘤细胞提供了一种细胞外部的优势，加速耗尽细胞外的葡萄糖致使肿瘤浸润T细胞功能失调。

　　两项研究证实肿瘤细胞内部的糖酵解耗尽了细胞外的葡萄糖限制了T细胞葡萄糖利用率。葡萄糖利用率下降抑制了T细胞内的糖酵解代谢，与效应器功能下降有关。

　　癌症恶病质(CAC)主要表现为系统性炎症、体重减轻、白色脂肪组织和骨骼肌萎缩，最终使人形销骨立。

　　人们对其中的机制知之甚少，医生们也基本束手无策。研究人员发现，在CAC的初始阶段、骨骼肌萎缩之前，存在一个白色脂肪棕色化的过程。

　　这一过程为高消耗的CAC提供了支持，对其进行抑制有助于缓解癌症患者的病情。

　　过去二十年里代谢研究促进了代谢技术的爆炸性发展，首当其冲的就是具有“非定标性(untargeted metabolomics，生物通译)”和“探索性”的代谢组学方法(metabolomics)，这种技术的实验目标是全面衡量整个代谢，其中涉及大量未定义的分子组。

　　由于代谢组学的全覆盖性，因此对于寻找某个代谢研究问题答案的科学家来说，这成为了第一选择。

　　但是找到非定标性代谢组学也不一定就是最佳实验选择，传统方法中非定标性代谢组学只能提供代谢池尺寸相对差异的信息。

　　因此这还是取决于各自研究的项目，稳定同位素(stable-isotope)检测方法也是不错的选择。

　　多年来癌症生物学家们一直在追寻的一个迷人的想法就是，或许有可能可以采用一种相似的方法：通过切断肿瘤细胞的燃料供应——实际上就是饿死它们来治疗所有的癌症。

　　但这项研究惊讶地发现肿瘤间有着极大的代谢多样性——在某些情况下甚至在同一肿瘤的不同区域检测到了不同的代谢活动——这使得不太可能开发出一种“饥饿子弹”来治疗癌症。

　　这项研究还提供了长期以来有关癌症代谢的一个错误观点的新见解。

　　近一个世纪以来，研究人员都相信这一观点：在良性肿瘤变为恶性之时会发生代谢转换，由此有氧代谢被关闭，糖酵解代谢被开启。新CRI研究发现当良性组织发生癌变时并非从一种能源切换成为了另一种;而是两种代谢形式均增高。

　　科学家们利用高度专业化的X-射线晶体学技术，解开了肿瘤低氧反应重要调控因子——低氧诱导因子(HIFs)的蛋白质结构。

　　这第一次阐明了HIF1α和HIF2α与ARNT亚基形成的复合物的结构——这是HIF发挥功能必需的构型。通过显像这些多结构域结构，帮助我们了解了它们的药物结合能力，使得我们朝着开发出一些药物来抑制HIFs的促肿瘤效应这一目标又近了一步。

　　HIF蛋白调控了在广泛肿瘤的进展中起作用的一些基因，调节它们的活性被认为是一种有前景的癌症治疗方法。

　　一直以来制药领域付出了巨大的努力去寻找可以抑制HIF信号通路的药物，但却只促成了一些结合另一类蛋白PHDs的候选药物。

　　PHD蛋白调控了HIF活性，当前有一些PHD抑制剂已进入到临床试验中用于治疗贫血、慢性肾病、中风以及癌症。

　　这项研究推动了努力寻找直接结合HIF而非PHDs的新药。研究人员鉴别出HIF复合物结构中有5个不同的口袋，所有口袋都可以利用来作为小分子抑制剂的靶标。可以想象得到，这些药物可通过降低HIF的稳定性，它们与其他伙伴蛋白的互作能力，及改变对它们功能至关重要的机制来抑制HIF功能。

　　细胞增殖需要营养、能量和生物合成活性来复制所有的大分子成分。而非增殖细胞和增殖细胞的代谢活性存在着根本差异。

　　这篇文章提出，一些核心过程(比如有氧糖酵解、从头脂类合成、谷氨酰胺依赖的回补反应)形成了模式化的平台，为不同细胞的增殖提供支持。

　　此外，文章还探讨了生理性细胞增殖和肿瘤发生过程中的信号传导和基因表达调控，包括HIF-1、Myc和(PI3K)/Akt/mTOR系统。