Science期刊精华 寄生虫有望治疗自身免疫疾病

　　本周又有一期新的Science期刊(2016年4月29日)发布，它有哪些精彩研究呢?让小编一一道来。

　　1. Science：不要骗我!寄生虫有望治疗自身免疫疾病

　　根据一项新的研究，来自美国纽约大学朗格尼医学中心(Langone Medical Center)等机构的研究人员发现寄生虫感染能够导致肠道中的微生物组发生有益的变化，这可能能够用来治疗炎症 性肠病(IBD)。相关研究结果于2016年4月14日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Helminth infection promotes colonization resistance via type 2 immunity”。

　　就IBD而言，这些研究结果支持一种卫生假说：在太清洁的现代生活空间中，寄生虫暴露的缺乏让一些人的肠道免疫系统过于敏感，容易患上炎症性疾病。在人类进化中，肠道寄生虫有助训练 和平衡宿主免疫系统，但是如今在发达国家，它们正在缺失，而与此同时，发达国家的克罗恩病和溃疡性结肠发病率也是最高的。

　　在这项新的研究中，研究人员发现在感染上肠道寄生虫的小鼠体内，拟杆菌(Bacteroides)---一类在过去的研究中已发现与较高的IBD风险相关联的细菌---在肠道中的数量下降了1000倍。 与此同时，作为一类已知抵抗炎症的细菌，梭菌(Clostridia)的数量增加了10倍。研究人员指出对这些寄生虫作出的免疫反应触发梭菌生长，然后这些梭菌要么在与拟杆菌的竞争中胜出，要么释放能够伤害拟杆菌的毒素。

　　这项研究的关键发现在于：研究人员发现在马来西亚的一个已知IBD发病率较低但是寄生虫感染率较高的农村地区的人们体内，这些人的肠道微生物组要比附近的城市人群拥有显著多的梭菌和 显著少的拟杆菌。

　　2. Science：开发出新技术区分细胞内颗粒的被动和主动移动

　　在微观水平上，液体或气体中的颗粒能够移动，作为对周围分子轰击作出的反应。这些被动的热诱导运动经常很难与主动驱动的运动区分开来，而且仅仅观察细胞内的特定运动是否仅仅是热 诱导的或者是由某些额外的能量输入推动的，并不能够将它们辨别开。

　　如今，在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院、耶鲁大学、德国哥廷根大学、慕尼黑大学和荷兰阿姆斯特丹自由大学的研究人员开发出一种非侵袭式的数据分析技术，它能够区分一种物 体的随机运动是主动驱动的或是热驱动的。通过追踪一种结构在细胞内的构象或位置或者颗粒移动时穿过细胞时的构象或位置，并且观察颗粒如何在这些状态之间来回转换，研究人员采用统 计物理学的基本原理确定这些随机运动是主动的或是热诱导的。相关研究结果发表在2016年4月29日那期Science期刊上，论文标题为“Broken detailed balance at mesoscopic scales in active biological systems”。

　　研究人员着手开发一种统计学物理技术，从而能够允许他们只是通过对颗粒成像来区分它的随机运动实际上是热驱动的还是主动驱动的。

　　通过使用视频显微镜，研究人员逐帧地研究衣藻(Chlamydomonas)鞭毛的振荡运动。他们将衣藻鞭毛的骨架分解为一系列形状，因而构建出衣藻鞭毛完成一次振动循环时所经历的不同状态的 相空间。他们然后计算不同状态之间的转换次数。在热平衡下，在所有状态之间的来回转换必需得到平衡。然而，他们在这些转换中观察到明显的不平衡，从而证实这个已知的事实：鞭毛花 费能量来完成这种主动的振荡运动。

　　接下来，研究人员分析了肾细胞纤毛---一种类似天线的附属物，初看时似乎被动地来回摇动---的运动。通过追踪这种纤毛的定向和弯曲，并对不同状态之间的转换次数进行计数，他们观察 到这些转换存在轻微的不平衡，从而指出一种意料之外的主动过程驱动这种纤毛，尽管它看起来是被动移动的。

　　3. Science：RNA剪接突变在遗传变异和疾病中发挥重要作用

　　在一项新的研究中，来自美国芝加哥大学和斯坦福大学等机构的研究人员通过对全基因组数据和细胞系数据进行大量分析，发现RNA剪接是一种将突变与复杂性状和疾病关联在一起的主要基本 因子。他们研究了上千种突变如何影响对诸如身高之类的性状和诸如多发性硬化症之类的疾病的基因调节。这些发现突出表明人们需要更好理解RNA剪接在复杂性状和疾病变化中的作用，同时 能够更加准确地在功能上理解全基因组关联研究结果。相关研究结果发表在2016年4月29日那期Science期刊上，论文标题为“RNA splicing is a primary link between genetic variation and disease”。

　　研究人员也开发出一种新的被称作LeafCutter的计算方法，这种方法也首次能够有效地鉴定出特别地参与RNA剪接的QTL。所有的基因经历RNA剪接，在这种剪接过程中，mRNA前体被切割，然后 根据多种组合方式重新连接在一起。这显著增加了单个基因能够编码的蛋白数量，而且被认为能够解释高等生物中的大部分复杂性。至少15%的人类疾病被认为是由于剪接错误导致的。然而， 在LeafCutter开发出之前，还没有方法能够有效地鉴定和分析剪接性QTL(即参与RNA剪接的QTL)。

　　研究人员的分析揭示出差不多3000种剪接特异性的QTL，而且很多这样的QTL似乎在遗传性状和疾病的生物学特征中发挥着主要的促进作用。剪接性QTL在多发性硬化症中最为富集。对于其他形 状而言，剪接性QTL的影响与影响全局基因表达水平的QTL基本上相当。这些剪接性QTL中的很多并不影响基因表达水平，这提示着RNA剪接是一种单独的但是同样重要的产生复杂性状和疾病的 机制。(Science, 29 Apr 2016, doi:10.1126/science.aad9417)

　　4. Science：在体外成功重建T细胞受体信号通路

　　人免疫系统的前线是T细胞组成的，其中T细胞是在体内循环流通并且寻找外来入侵者和感染的白细胞。如果在监视期间，T细胞表面受体(TCR)检测威胁，那么它接力传递一种信号给T细胞内 部，从而激活T细胞来进行攻击。

　　在一项新的研究中，来自美国伍兹霍尔海洋生物学实验室(Marine Biological Laboratory, MBL)、加州大学旧金山分校、加州大学伯克利分校和德州大学西南医学中心的研究人员阐明一旦 这种至关重要的“使命召唤”在T细胞中被听到，这种信号如何通过一系列蛋白进行接力传递从而激活这种细胞的免疫反应。相关研究结果于2016年4月7日在线发表在Science期刊上，论文标 题为“Phase separation of signaling molecules promotes T cell receptor signal transduction”。

　　通过成功地在膜模型上重建不依赖于T细胞本身的T细胞受体信号通路，研究人员对蛋白信号在一种复杂的细胞过程中如何工作获得新的认识。

　　论文共同通信作者、加州大学旧金山分校霍华德-休斯医学研究所(HHMI)研究员和MBL惠特曼中心科学家Ron Vale说，“我们着重关注一种涉及12种不同蛋白的T细胞受体信号通路，但是我们 的发现可能也反映了T细胞中其他信号通路发生的方式。”这项研究得到HHMI的支持，是由来自多家研究结构的科学家在MBL合作完成的。(Science, 29 Apr 2016, doi:10.1126/science.aad9964)

　　5. Science：移植的供者粪便菌群可在受者体内存在长达3个月

　　一项新的研究有助认识在进行粪便菌群移植(fecal microbiota transplant, FMT)后病人肠道微生物组会发生什么。来自德国海德堡欧洲分子生物学实验室(EMBL)的研究人员及其同事们在 每名代谢综合征病人接受FMT后对这些病人肠道中的细菌菌株DNA进行测序，发现供者细菌菌株在受者肠道中持续存在高达3个月。研究人员也研究了FMT的供者-受者相容性。相关研究结果发表 在2016年4月29日那期Science期刊上，论文标题为“Durable coexistence of donor and recipient strains after fecal microbiota transplantation”。

　　之前的研究已证实某些供者细菌菌种在FMT后能够持续存在。这项新研究的新颖之处在于研究人员在菌株水平上分析宏观基因组的方法。

　　了解决这个问题，论文共同通信作者、EMBL结构与计算生物学主任Peer Bork及其同事们对来自10名代谢综合征病人(最近未接受抗生素治疗)的粪便样品中的细菌菌株DNA上的单碱基变异进 行测序，其中5人接受来自同一名健康供者的FMT，另外5人接受安慰剂治疗。研究人员在将近3个月的时间内对这些病人粪便中的细菌菌株进行了5次测序---一次测序是在移植前，另外四次测 序在移植后开展。

　　研究人员发现，在除一名病人之外的所有病人中，供者细菌菌株仍然在移植后持续存在将近三个月---它们替换受者业已存在的细菌菌株，或者在某些情形下，它们与受者业已存在的细菌菌株 共同存在。

　　Bork注意到新的细菌菌株要比新的细菌菌种更加容易转移到受者体内。他说，“这说得通，这是因为免疫系统识别[这些新的菌株]，然而一种新的菌种被视为外来的，很容易遭受免疫排斥。 ”

　　6. Science：特殊酶类帮助致病菌免于活性氧的损伤效应

　　近日，刊登在国际杂志Science上的一项研究报告中，来自奥塔哥大学等机构的研究人员通过研究首次揭示了致病菌降低氧气浓度的特殊酶类的结构。

　　文章中，研究者描述了嗜热脱氮芽孢杆菌(Geobacillus thermodenitrificans)bd氧化酶的原子结构，同时研究者还希望通过本文研究来开发出抵御细菌感染的新型方法。

　　这项研究中，研究者通过纯化来自嗜热脱氮芽孢杆菌的bd氧化酶样本并且分析其晶体结构，从而来研究上述第三种作用类型，随后研究者发现，样本中有19个单环结构可以将细菌的细胞膜进 行伸展，其中CydA 和CydB结构各有9个单环结构，第19个单环结构是一种名为CydS的小型肽类;而且这种特殊的氧化酶由三种不同的血红素亚单位组成，这些血红素亚单位呈三角形结构排列 ，从而就可以在不形成自由基的前提下来帮助减少细菌所处环境中的氧气浓度。

　　最后研究者Cooke表示，本文研究对致病菌的特殊氧化酶的结构进行了清楚的解析，相关研究结果为后期版主开发新型靶向性药物来治疗细菌性感染或将提供新的思路和希望。

　　7. Science：科学家首次模拟出关键视觉蛋白的特殊行为

　　近日，一篇刊登于国际杂志Science上的研究论文中，来自英国布里斯托尔大学的研究人员通过研究人工模拟出了一种关键的光敏分子，或可帮助开发新型方法来制造光敏人工细胞。

　　文章中，研究人员Jonathan Clayden及其同事开发了一种人工模拟的视网膜紫质，视网膜紫质是一种位于视网膜细胞膜中的特殊蛋白，通过视网膜紫质进行的光吸收是视觉生物化学作用的第 一步。

　　利用结合在细胞膜上的某些抗生素的分子设计特性，研究人员设计并且制造了一种新型分子，该分子可以依照自己的方式来找到细胞膜所在，并且在不同的细胞模形状之间扮演开关的作用， 以此对特殊波长的光产生反应。研究者表示，不像许多天然分子一样，这些人工结构在溶液和细胞膜中具有类似的特性，其可以使得我们可以更加可靠地预测这些分子的行为。

　　8. Science：个人生活方式或可对肠道菌群产生巨大影响

　　我们所吃的和所喝的任何东西都会影响机体肠道的菌群，而且这对机体的健康也会带来潜在的影响，近日一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中，来自格罗宁根大学医学中心的研究人员 就进行了一项大规模的研究来揭示食物和药物对人类肠道细菌多样性的影响。

　　文章中，研究人员收集了来自LifeLines研究计划中1100多名个体的粪便样品，LifeLines是一项对16.5万荷兰北部居民健康进行监测的研究计划，随后研究者分析了这些粪便样品中的细菌和 其它有机体的DNA信息，除了粪便外，研究者还收集了参与者的饮食、药物使用及机体健康的相关信息。

　　进行DNA分析就可以帮助发现影响机体肠道微生物组多样性的因子，研究者Wijmenga表示，比如饮食就会对肠道菌群产生影响，经常摄入酸奶或脱脂乳的人们机体肠道的细菌多样性就较高，同 样喝咖啡及葡萄酒也会增加肠道菌群的多样性，而全脂牛奶和高热量的饮食则会降低菌群的多样性。研究者指出，我们发现了60种饮食因子可以影响肠道菌群的多样性，而肠道菌群的多样性 和机体健康之间存在着良好的关联，即多样性越高机体越健康。

　　9. Science：在人群水平上分析肠道微生物组变化

　　人肠道中生活着大量微生物，它们一起被称作肠道微生物组。肠道微生物组在人类代谢、抵抗感染和对药物作出反应等过程中发挥着重要作用。肠道微生物组失去平衡会导致许多人类疾病。 在一项新的研究中，一个比利时研究团队针对1106名志愿参见研究的比利时人开展研究。这些志愿者按照研究人员的要求提供自己的粪便和血液样品，在问卷中填写自己的详细健康状况和生活方式，令另外还接受医生检查。

　　这项研究表明生活中许多因素都能改变肠道微生物组的多样性，进而对人体健康产生影响。举例来说，经常喝酸奶或酪乳的人肠道微生物组的多样性更大，咖啡和红酒也可以提高微生物组的多样性，但全脂奶和高热量饮食会降低肠道微生物组多样性。

　　在这项研究中，研究人员将粪便样品中的微生物DNA检测结构域其他类似项目的数据结合起来进行分析，发现在这些比利时人当中，95%的人共享14种肠道菌，这说明人类拥有一套核心微生物组。在此之前，人们普遍认为顺产或剖腹产、母乳喂养、体重指数对肠道微生物组产生了关键性影响。这也意味着上述因素并不像人们所认为的那样重要。药物治疗(包括胃灼热药物、抗生素和他汀类药物)、呼吸效率、大便性状和年龄其实对微生物组影响更大。

　　研究人员指出在500多种参数中，大便性状与细菌多样性关联性最为紧密。研究人员认为，肠道微生物组的影响因素应该还有很多。(Science, 29 Apr 2016, doi:10.1126/science.aad3503)

　　10. Science：发现黄体酮激活的人精子受体

　　在一项新的研究中，来自美国加州大学伯克利分校的研究人员发现一种开关，该开关触发精子使用强力踹击(power kick)刺入人卵子中，并让它受精。它揭示出男性不育症的一种可能来源 ，而且也提供一种用于开发可在男女中都使用的避孕药的潜在靶标。相关研究结果于2016年3月17日发表在Science期刊上，论文标题为“Unconventional endocannabinoid signaling governs sperm activation via sex hormone progesterone”。

　　这种开关是一种蛋白受体，对卵子或卵母细胞释放的女性激素黄体酮(progesterone，也译作孕酮)作出反应，它也是精子游往的最终目标。上千个这样的受体位于精子尾巴表面上，当精 子靠近卵子时，黄体酮激活这个受体，触发一系列变化，这些变化就好比鞭子抽打一般，让这种精子的尾巴断裂，驱动精子进入和有希望穿过保护卵子的细胞保护层。

　　在这项研究中，研究人员发现精子尾巴上的一个大分子量的受体---被称作CatSper的钙离子通道---被来自卵子的黄体酮激活。黄体酮开启这个离子通道门，让带电荷的钙离子流进精子中。这 导致一种让精子为让卵母细胞受精作出最后努力的生物化学级联事件。

　　不过，Miller和Lishko猜测黄体酮并不直接作用于这种钙离子通道，而是可能作用于某种其他的受体，从而激活这种钙离子通道。

　　事实证明就是这种情形。他们证实黄体酮确实结合到一种之前较为神秘的被称作ABHD2的酶，这种酶在精子中具有较高的水平。一旦黄体酮结合到位于精子表面上的这种酶上，它移除抑制这种 钙离子通道的一种脂质2AG。解除抑制后，CatSper打开钙离子通道门，最终导致精子激活。

　　11. Science：大脑化学物的微妙变化或可改变机体的醒睡周期

　　近日，来自罗切斯特大学神经转化医学中心的研究者在国际著名杂志Science发表了他们的最新研究成果，文章中，研究者揭示了可以控制醒睡周期(sleep-wake cycle)的机体特殊生物学机 制，同时研究者指出，大脑中特殊化学物质平衡的微妙变化或许就会改变动物大脑的意识状态。

　　文章中，研究者重点对脑脊髓液(CSF)的一系列离子进行了研究，结果发现，不仅这些化合物平衡的改变在刺激或抑制神经细胞活性上扮演着重要角色，而且这些化学物质似乎还可以在机体 睡眠状态下改变细胞体积，从而促进大脑细胞收缩，这一过程有助于促进大脑废物的移除。

　　研究者发现，我们机体的醒睡状态似乎依赖于脑脊液中特殊离子的浓度和平衡，实际上通过改变脑脊液中钾、钙、镁及质子离子的浓度，研究者就发现他们可以控制缺失神经递质的小鼠机体 的醒睡状态，尤其是在机体睡眠-觉醒过渡期间，钾离子在离子水平的波动过程中扮演着重要角色。

　　研究者Nedergaard表示，细胞外离子成分的单一改变都会促使睡眠的动物觉醒，而使觉醒的动物再次入睡将可揭示一种特殊的机体机制，该机制在调节动物大脑意识状态上扮演着重要角色。 由于离子都携带正电荷，随着其在大脑脑脊液和脑细胞中进进出出，其就会改变细胞中的电活性，从而促进细胞极化和去极化，当去极化在神经元中发生时，细胞就会变得兴奋、警醒。(Science, 29 Apr 2016, doi:10.1126/science.aad4821)

　　12. Science：解析出AMPA型谷氨酸受体异源二聚体结构图

　　AMPA型谷氨酸受体(AMPA-type glutamate receptor, AMPAR)是快速神经传递和突触可塑性的关键调节物，主要作为亚基GluA1、GluA2、GluA3和GluA4的异源二聚体而存在。

　　在一项新的研究中，来自英国医学研究委员会分子生物学实验室的研究人员报道首批AMPAR异源二聚体的结构，这些结构与现存的GluA2同源二聚体结构存在显著不同。GluA2/3和GluA2/4异源二聚体氨基端结构域的晶体结构揭示出一种新的紧凑结构：四种亚基围绕着中心轴交替排列。这种结构组装可通过AMPAR全长时的半胱氨酸交联加以证实，这允许研究人员利用低温电子显微镜分析解析出完整 GluA2/3受体的结构。