Nature详细人DNA转录前起始复合体结构出炉

　　2016年5月14日/生物谷BIOON/--作为所有生命必不可少的一个过程，基因表达分两步：DNA转录为RNA，然后RNA翻译为蛋白。

　　在一项新的研究中，来自美国佐治亚州立大学、加州大学伯克利分校和西北大学等多家机构的研究人员将低温电镜技术(Cryo-EM)和最新的计算建模方法结合在一起，史无前例地详细解析出近原子分辨率下的人转录前起始复合体(transcription pre-initiation complex, PIC)的分子结构。人PIC是一个蛋白组装体，将RNA聚合酶安排在合适的位置从而确保能够启动转录。

　　这些新的结构有助深入认识在转录起始整个过程---包括识别基因转录开始启动的DNA启动子区域、打开这个启动子区域和起始转录---中人PIC发生的一系列构象变化。相关研究结果于2016年5月11日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Near-atomic resolution visualization of human transcription promoter opening”。

　　基因是由储存着遗传信息的DNA组成的

　　为了使用基因中编码的遗传信息，RNA聚合酶必需将基因拷贝为信使RNA(mRNA)。这个拷贝过程就被称作为转录。

　　在这个紧密控制的转录过程开始时，RNA聚合酶和一般转录因子(general transcription factor)在DNA的特定位点上组装在一起而形成PIC。这种PIC组装是打开启动子的双链DNA螺旋结构从而将DNA放入在RNA聚合酶活性位点上和开始转录过程所必需的。所产生的mRNA转录本然后就被用来制造蛋白。

　　论文作者、佐治亚州立大学化学副教授Ivaylo Ivanov说，“这篇论文提供这些参与转录过程早期阶段的复合体的详细结构信息。

　　我们研究了为了打开转录泡(transcription bubble)和开始转录过程，RNA聚合酶和一般转录因子所采取的每一个步骤。这是一个非常重要的系统，在此之前不能够通过晶体结晶或任何其他结构方法进行分析。这是人PIC复合体的首个近原子分辨率的Cryo-EM结构重建图。”

　　化学交联和晶体结晶已提供来自酵母等真核生物的部分RNA聚合酶复合体的结构信息，但是这些技术并不能够解析出完整的PIC复合体的结构。

　　PIC导致DNA解旋的事件和过程，以及转录泡形成---在转录期间当一部分双链DNA片段解旋时形成的一个分子结构，它是由RNA聚合酶核心酶、DNA模板链和转录形成的RNA新链三者结合形成的转录复合物---都未得到足够地了解。

　　为了获得人PIC复合体的详细结构，研究人员将Cryo-EM和依赖于超算技术的整合分子计算建模技术结合在一起，捕获三种不同功能状态下的人PIC结构。

　　1)与启动子区域的DNA双螺旋接触时的关闭状态;

　　2)与转录泡接触时的打开状态。

　　3)准备执行mRNA合成的起始转录状态。他们也能够可视化观察人PIC复合体中多种之前并未确定的组分。

　　这些发现揭示出转录因子TFIIH的完整亚基组装结构，其中TFIIH在打开启动子区域中发挥着至关重要的作用。TFIIH是PIC复合体中结构最难解析的组分之一。

　　通过对PIC的关闭状态、打开状态和起始转录状态进行比较，研究人员对DNA接触、启动子解旋和转录泡稳定化产生新的深刻认识。

　　Ivanov说，“若没有电子显微技术取得的进展，若没有整合计算建模技术近期取得的进展，这是不可能实现的。获得近原子分辨率的电子显微结构仅仅在将电子显微技术与新的分析图像的强大计算算法结合在一起时才有可能实现。”

　　近日据韩媒报道称，当地有家长给孩子注射“聪明针”。北京青年报调查发现，国内也有不少家长寻找、购买这类“聪明药”。在微信朋友圈中，多篇文章宣传称，这种“聪明药”可以“提升认知力和注意力”，是“智力药丸”。

　　“聪明药”盛行于微信朋友圈，折射几大盲区：其一是法律认知的盲区。

　　依据《药品管理法》和《刑法》相关规定，我国严禁个人或未取得相关审批手续的企业销售药品。否则将面临依法取缔，没收违法销售药品及违法所得，并处违法销售的药品货值金额两倍以上五倍以下罚款的行政处罚，情节严重的将构成犯罪。

　　滥用处方权，为没有处方的人提供处方药，或利用网络兜售假冒伪劣、来源不明的药品都属于违法行为。

　　其二是监管的盲区。“聪明药”明显属于违禁药品，商家须获得食药监部门相关审批，但电商平台上无资质的“聪明药”却随时可见，网络商家夸大其词，将“聪明药”包装得天花乱坠，却对其副作用闭口不谈，实际上，一旦长期服用这两种药物就会出现神经过敏、焦虑、头疼、失眠等症状，甚至更严重的会出现神经错乱的情况。

　　商家利欲熏心，相关监管何在?

　　其三是民众用药知识的盲区。是药三分毒，医药专家也一再强调，滥用含有兴奋功效的药物，都会上瘾。后果轻则逐渐形成药品依赖，重则影响身体健康。

　　家长圈热传“聪明药” 凸显家长们的“高考焦虑”，为了在决定人生命运的高考独木桥上抢占先机，一些家长绞尽脑汁，剑走偏锋。

　　然而，滥用“聪明药”，小心聪明反被聪明误，欲提高效率、集中注意力，选择服用处方药并非良策，且不说孩子的成长是一个长期过程，绝不止于高考一役，况且高考取得好成绩，更多的在于平时的积累和勤奋学习，指望用兴奋类药物来刺激注意力，提高一时的成绩，既鼠目寸光，还可能惹病上身，得不偿失。

　　网络不是法外之地，不能再让“聪明药”泛滥于朋友圈。有关部门要及时介入，强化监管，清除违禁药品，保障公共健康。

　　同时，社会要加大卫生健康知识的宣传，倡导饮食平衡、劳逸结合、适时锻炼的健康生活理念，同时建立健全科学多元的人才评价机制，舒缓公众焦虑尤其是高考焦虑，全方位呵护孩子健康成长，这才是合乎科学的聪明办法，也是促进社会公平的根本之道。

　　朋友圈热传的“聪明药”你敢吃吗?

　　近期微信朋友圈中多篇文章曾提到“聪明药”，文章宣传称，这种“聪明药”可以“提升认知力和注意力””。这种“聪明药”的成分是什么?，随意服用这种“聪明药”是否会有副作用?对此，记者展开调查。

　　记者调查发现，近期微信朋友圈中多篇文章曾提到“聪明药”。有文章宣称“学生、科学家都在吃”，有文章描述称，“聪明药”可以“显而易见地提升认知能力和注意力”，是“智力药丸”，并表示“这种药物表现出来的副作用非常小”。

　　而曾服用过“聪明药”的刘女士告诉记者，高考前，自己的姨妈听朋友说这种药吃完了不犯困，可以集中精力，就从朋友那里拿来了一盒给她吃。“吃了药也没有觉得变得多精神，反而还有点犯困，有心慌、焦虑的感觉，并没有传说中那么管用。”刘女士回忆称。

　　据了解，目前所说的“聪明药”主要指莫达非尼和利他林两种药物，主要用于对抑郁症、持发性嗜睡和多动症等疾病的治疗。

　　有专家解释，一些多动症患儿服用“利他林”之后，“粗心大意、注意力不集中的症状明显改善了，成绩也自然有了显著的提高”，而莫达非尼“是一种中枢兴奋药，能让服用者保持清醒和警觉”，这两种药在治疗过程中的作用被放大宣传后，“聪明药”一说由此得来。

　　记者在某大型网络购物平台检索发现，有两家商户在出售“聪明药”。其中一家月销量209笔、商品售价102元(10粒)的商户描述称，“聪明药”的作用有：“清醒”“关注学习”“提高记忆力”，适用于“公务员、高考、嗜睡、多动症”。记者以购买者身份联系商家后获悉，商家出售的“聪明药”正是“莫达非尼”，货源来自海外代购。

　　一位三甲综合性医院的神经科医生告诉记者，确实有不少白领、考生家长到医院要求开利他林、莫达非尼这类“聪明药”，但医院一般不轻易开这类药。“因为这些药都是处方药，开药时医生必须要下诊断，而此类药物多为用于治疗抑郁症等。”

　　这种药是否真的会使人变聪明，有无副作用?该医生表示，目前并没有有力的研究能证明吃了这类药物会变聪明，更多的是适用于相关疾病的治疗。“莫达非尼是一种抗抑郁的药物，哌甲酯(利他林)是中枢兴奋药。正常人短期服用是没有什么影响的，但是一旦长期服用这两种药物就会出现神经过敏、焦虑、头疼、失眠等症状，甚至更严重的会出现神经错乱的情况。”