Nature新一代mTOR抑制剂有望治多种耐药性肿瘤

　　在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校和纪念斯隆-凯特琳癌症中心等机构的研究人员开发出一种潜在的抗癌药物，该药物利用一种独特的策略阻断mTOR，其中mTOR是一种有助促进多种癌症生长的分子。在动物实验中，这种药物降低对较早一代mTOR抑制剂产生耐药性的肿瘤大小。相关研究结果于2016年5月18日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Overcoming mTOR resistance mutations with a new-generation mTOR inhibitor”。论文通信作者为来自加州大学旧金山分校的Kevan Shokat和来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Neal Rosen。

　　几种抗癌药物试图通过阻断mTOR来阻止肿瘤生长，其中mTOR是细胞生长调节网络中的一个关键组分，但在癌细胞中，这个调节网络经常受到破坏。最早的这些药物，包括雷帕霉素和相关的被称作雷帕霉素类似物(rapalog)的分子，在治疗包括肾癌和乳腺癌在内的一些癌症中取得一些成功。设计出的第二代mTOR抑制剂要比rapalog更强效地阻断mTOR信号，当前正在临床试验中接受评估。

　　不幸的是，肿瘤在有效治疗几个月或几年后能够对rapalog产生耐药性，而且很可能也会对第二代mTOR抑制剂产生耐药性。Shokat说，这是分子靶向癌症治疗药物的一个常见问题。但是如果科学家们能够理解让癌细胞对药物产生耐药性的突变，那么他们能够努力开发下一代抗癌药物。

　　Shokat和他的同事们想要解决这个问题，为此开始考虑开发第三代mTOR抑制剂而不用等待病人对最新的治疗药物产生耐药性。为了了解耐药性如何可能产生，Rosen团队让他们在实验室培养的乳腺癌细胞接触雷帕霉素或一种被称作ADZ8055的第二代mTOR抑制剂三个月。大多数乳腺癌细胞死亡，但是正如期待中的那样，一些癌细胞找到存活下来和增殖的方法。

　　研究人员研究了这些耐药性的乳腺癌细胞以便鉴定出允许它们茁壮成长的特异性突变，并且作出推理：同样的突变可能也出现于接受这些药物治疗的病人体内。随后，Rosen团队在对来自癌症病人的肿瘤进行分门别类的基因数据库中寻找突变。

　　令他们吃惊的是，让他们在实验室培养的乳腺癌细胞对ADZ8055产生耐药性的突变也存在一些病人的乳腺癌中，甚至是在他们接受治疗之前。Shokat说，“这真地令人吃惊，这是因为它们通常是药物诱导的突变。”这些突变也存在于大约10%的肾细胞癌(最为常见的肾癌)中，提高mTOR活性，这意味着它们在ADZ8055存不存在时都能促进肿瘤生长。

　　Shokat说，携带这些突变的病人从不会对这种第二代mTOR抑制剂产生反应。“这项研究立即从‘病人将产生这些突变，因此我们将需要一种药物[进行治疗]’改变为‘哇，病人已经产生这些突变，他们对我们在诊所中使用的药物再次产生耐药性’。”

　　研究人员知道他们需要与之前的mTOR抑制剂作用机制不同的新一代抑制剂。为此，Shokat从免疫系统中获得灵感。多亏抗体的Y性结构具有两个抗原结合端，它们善于结合到快速发生变化的靶标上。Shokat说，这两个结合位点让抗体对它们的靶标具有较强的亲和力，因此，他想模拟这一策略：设计一种结合到mTOR两个位置上的抑制剂。

　　他是通过将一种第一代mTOR抑制剂---结合到mTOR分子的一部分---与一种第二代mTOR抑制剂---靶向结合于mTOR分子一个不同的口袋---连接在一起来做到这一点的。这种新的被称作Rapalink 的mTOR抑制剂结合到mTOR的两个位点上，因而比早期的mTOR抑制剂更牢固地结合到mTOR上。

　　更重要的是，这种双功能抑制剂能够抓牢mTOR，即便是它含有阻止较为简单的抑制剂结合的突变。这是因为mTOR上的两个结合位点并不需要与这种抑制剂完全匹配。Shokat解释道，一旦这个抑制剂的一端结合到它的靶标上，它的另一端也离它自己的结合口袋靠得很近，因此也可能结合上去。

　　研究人员证实Rapalink能够进入癌细胞内部，关闭mTOR信号，即便是这些癌细胞对早期的抑制剂产生耐药性。他们也在动物实验中测试了Rapalink抑制肿瘤生长的能力，结果发现它降低对第一代或第二代mTOR抑制剂产生耐药性的肿瘤大小。

　　研究人员已将Rapalink许可给生物医药公司Kura Oncology。该公司将继续评估它作为癌症治疗药物的潜力。Shokat和Rosen是该公司的科学顾问。

　　在一项新的研究中，来自荷兰癌症研究所、挪威奥斯陆大学和丹麦哥本哈根大学的研究人员在癌症免疫疗法上取得新的突破，他们证实即便一个人自己的T细胞(一类免疫细胞)不能够识别和抵抗他们自身的肿瘤，但是其他人的T细胞可能会做到这点。相关研究结果于2016年5月19日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Targeting of cancer neoantigens with donor-derived T cell receptor repertoires”。

　　这项研究证实将来自癌细胞的发生突变的DNA加入到来自健康供者的T细胞中能够让健康供者的T细胞产生免疫反应。在将来自这些供者T细胞的特定组分导入回到癌症病人的T细胞中后，研究人员能够让癌症病人自己的T细胞识别癌细胞。

　　作为一个快速发展的领域，癌症免疫疗法旨在开发让人体自己的免疫系统抵抗癌症的技术。有多种可能的原因能够阻止T细胞识别癌细胞。

　　首先，T细胞的活性受到很多能够干扰它们功能的抑制因素的控制，而且让这些抑制因素失效的疗法如今正在很多人类癌症中开展测试。

　　其次，在一些病人体内，免疫系统可能并不会在第一时间将癌细胞作为异常细胞加以识别。也因此，帮助免疫系统更好地识别癌细胞是癌症免疫疗法的主要目标之一。

　　在一项新的研究中，来自荷兰癌症研究所的Ton Schumacher和来自奥斯陆大学的Johanna Olweus决定测试“一种借来的免疫系统(borrowed immune system)”是否能够将病人体内的癌细胞作为异常细胞加以识别出。这种识别异常细胞的工作是由被称作T细胞的免疫细胞执行的。

　　我们体内的所有T细胞扫描其他细胞(包括癌细胞)的表面以便检查它们在它们的表面上是否展示出任何应当不应出现在那里的蛋白片段。一旦识别出这样的外源蛋白片段，T细胞杀死这些异常细胞。因为癌细胞含有发生错误的蛋白，所以它们也能够在它们的表面上展示出外源的蛋白片段---也被称作新抗原(neoantigen)，非常类似于病毒感染的细胞表达病毒蛋白片段。

　　为了确定癌症病人的T细胞是否与癌细胞表面上的所有外源蛋白片段发生反应，研究人员首先绘制出3名不同病人的黑色素瘤细胞表面上所有可能的新抗原。

　　在这3名病人体内，这些癌细胞似乎展示大量不同的新抗原。但是当研究人员试图将这些新抗原与来自这些病人肿瘤中的T细胞进行匹配时，这些肿瘤细胞表面上的大多数异常蛋白片段并未被这些T细胞识别到。

　　接下来，研究人员测试了来自健康志愿者的T细胞是否能够识别这些相同的新抗原。令人印象深刻的是，这些源自健康供者的T细胞能够检测到病人本身的T细胞并不能够识别到的大量新抗原。

　　Ton Schumacher说，“在某种程度上，我们的发现证实癌症病人的免疫反应能够加以强化;我们能够利用癌细胞表面上存在的更多新抗原。我们考虑这样做的一个方法是发现合适的与这些新抗原相匹配的供者T细胞。

　　这些供者T细胞表面上用来识别这些新抗原的T细胞受体然后就能够被用来对病人自身的T细胞进行基因修饰，这样基因修饰后的病人T细胞将能够检测到这些癌细胞。”

　　Johanna Olweus说，“我们的研究证实将癌症免疫力外包给供者的原则是比较合理的。然而，在癌症病人能够受益于这一发现之前，还需开展更多的研究。因此，我们需要找到发现更多新抗原数量的方法。我们当前正在研究高通量方法来鉴定T细胞能够识别的癌细胞表面上的新抗原和分离出对应的供者T细胞。不过证实我们能够获得来自健康人血液中的癌症特异性免疫力的这些结果已是非常大有希望的。”