Science揭开癌细胞常见突变背后的谜团

　　在美国每年有50多万人死于癌症相关原因。现在，一项新兴的研究确定了帮助癌细胞无限增殖的一种最常见的突变背后的机制。

　　生物通报道 在美国每年有50多万人死于癌症相关原因。现在，一项新兴的研究确定了帮助癌细胞无限增殖的一种最常见的突变背后的机制。

　　大约85%的癌细胞是通过重激活一种叫做端粒酶逆转录酶(TERT)的特殊蛋白质，来获得它们的无限增殖潜能。近期的癌症研究表明，TERT基因启动子区一些高度频发的突变是包括成人胶质母细胞和肝细胞癌在内的许多癌症中最常见的遗传突变(Science聚焦：癌症与端粒酶)。

　　TERT通过延长细胞中每条染色体末端的保护性元件稳定了染色体。科学家们发现，包含这些突变的细胞会异常升高TERT表达，使得它们永生不死。

　　现在，由来自伊利诺斯大学香槟分校和加州大学旧金山分校的研究人员组成的一个协作团队，揭示出了这些常见的突变导致TERT表达增高的机制。发布在5月14日的《科学》(Science)杂志上的这些研究结果将造成令人兴奋的影响，促使开发出相比于当前的疗法更精确、副作用更小的新型个体化疗法。

　　通过整合计算和实验分析，研究人员确定了在肿瘤组织中TERT表达升高的机制依赖于选择性结合这些突变序列的一个特异的转录因子。转录因子是一种可以结合特定DNA序列，调控靶基因表达的蛋白质。因此，TERT突变充当了控制TERT表达的转录因子的一个新结合位点。这一新发现的转录因子GABP不识别正常的TERT启动子序列，因此不会调控健康组织中的TERT。

　　进一步的研究工作证实，在来自4种不同癌症类型的肿瘤细胞中相同的转录因子识别并结合了突变TERT启动子，突显了这是TERT重激活的一个共同的机制。

　　新发现的转录因子GABP和它的调控因子具有极大的潜力，开发出针对包含TERT突变的癌症的新型精确治疗干预。以一种靶向癌细胞的特异性方式来抑制TERT，这样的治疗方法可以避开与当前疗法相关的一些毒性——后者无意中也靶向了正常健康细胞中的TERT。

　　基于这些新研究结果，该研究小组现正在开展各种实验测试：抑制这一转录因子的活性是否不仅可以下调TERT表达，还可以导致选择性的癌细胞死亡。

　　mBio验证遗传改造细菌可杀死癌细胞

　　一项最新研究证明经遗传改造的沙门氏菌能杀死癌细胞，这一研究成果公布在本周的美国微生物学会开放性期刊mBio上。 Simplicon™ Reprogramming RNA，无病毒整合，安全高效的iPS细胞重编程新技术!

　　最新研究证明经遗传改造的沙门氏菌能杀死癌细胞，这一研究成果公布在本周的美国微生物学会开放性期刊mBio上。

　　“科学家们一直希望能利用遗传改造微生物来靶向杀死实体肿瘤中的癌细胞，我认为这项最新研究在这一方面迈出了重要的一步，未来也许将能利用沙门氏菌作为癌症治疗的一种重要手段，”文章作者之一，亚利桑那州州立大学生物设计研究所，微生物基因工程传染性疾病与疫苗研究中心主任Roy Curtiss教授说。

　　许多年前，科学家就已经知道某些菌株，如沙门氏菌(Salmonella enterica)能杀死癌细胞。尤其是一种名为Serovar Typhimurium 的沙门氏菌，已被研究人员证明不仅可以在实体肿瘤中克隆繁衍，而且具有天然的抗肿瘤作用，但是如果要利用这种细菌作为对抗人体肿瘤的利器的话，研究人员首先必须在细菌杀死癌症，以及确保患者安全之间找到一种平衡，而沙门氏菌通常来说会引发严重的食物中毒，造成患者患上脓毒症，甚至死亡。

　　在这项最新研究中，研究人员尝试修改沙门氏菌的脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)结构，希望能令这种细菌的毒性降低——脂多糖位于细菌外膜上，是诱发感染脓毒症的主要原因之一。

　　研究人员通过遗传修饰，删除了LPS合成途径中的一些基因，然后检测各种修饰后的沙门氏菌菌株，看它们在实验室和小鼠肿瘤中对人体癌细胞的影响。结果研究人员找到了一种特殊突变菌株，这种菌株能最有效杀死癌细胞，缩减肿瘤，并且不会引发疾病，但是这一突变菌株在肿瘤中克隆繁衍力降低了。

　　为了解决这一问题，研究人员接着又进行了另外的基因改造，他们加入了一个遗传因子：诱导型阿拉伯糖启动子，这样沙门氏菌在注入到小鼠体内时，不会伤害正常的健康细胞，但又能在肿瘤中繁衍，并且在遇到癌细胞的时候产生毒性。

　　“从良性侵袭性沙门氏菌(不会伤害正常细胞)转变为毒性细菌类型的过程十分快，因为沙门氏菌遇到肿瘤后这些细菌能非常快速的增殖，进行细胞分裂，”Curtiss教授说。在正常细胞中，这种沙门氏菌生长的很慢，24小时内只会分裂1-2次，而在肿瘤中则快速生长，每小时都进行分裂。

　　Curtiss表示，这一研究治疗也许可以与化疗和放疗结合，用于人体实验。

　　电子屏幕的光照能扰乱人类的昼夜节律，一项在老鼠身上进行的新研究表明，类似的效果可能会使棕色脂肪活性的降低，从而让动物体重增加。

　　我们不再生活在一个由太阳光掌控的世界里。人造光让上百万人熬夜到很晚才睡或者在黎明前就工作。而我们大多数人为这额外的光明所付出的代价就是生物钟的紊乱——并且，越来越多的证据表明，紊乱导致肥胖。目前，一项在老鼠身上进行新的研究表明，过度接受光照导致啮齿类动物脂肪燃烧变少，如果这项研究得到证实，那么人类就能够找到新的减肥方法了。

　　多数哺乳类动物有两种储存脂肪的组织，即棕色脂肪和白色脂肪。这两种脂肪都储存能量，但白色脂肪会释放其储存的能量，为其他的细胞供能，而棕色脂肪通过自身的新陈代谢产生热量。长年以来，科学家一直在尝试诱导棕色细胞进行新陈代谢，从而促使体重减轻。他们已经识别出一种被称为β3肾上腺素受体的蛋白质，一旦这种蛋白被激活，就能促使棕色脂肪细胞燃烧更多的脂肪，产生更多热量。

　　为了检验光照量与棕色脂肪活性之间的关系，研究人员将光照组的老鼠分别每天置于长达12，16或者24小时的人造光中，同时监测其β3肾上腺素受体活性水平。他们还测量了棕色脂肪组织从血液吸收能量分子，如葡萄糖分子和脂肪分子的速率，以测试该组织是否开始减少使用的能量。两份测量值都显示出相同的趋势，即光照时间延长至达16小时或者24个小时的老鼠，与正常光照12小时的老鼠相比，由于β3肾上腺素受体活性的降低，棕色脂肪从血液中吸收的营养物质较少，脂肪的燃烧也更少。本质上说，它们机体需要的能量较少，脂肪燃烧也就没有那么剧烈。为解决这一问题，残留在血液中的脂肪分子会在其他地方被吸收——白色脂肪组织，即传统意义上造成肥胖的体脂部分，荷兰莱顿大学医疗中心的生物学家，该团队的组长帕特里特•奥斯丹( Patrick Rensen)说道。

　　结果，尽管与控制对照组中的老鼠的食物与活动量相同，接受过灯光浴的老鼠体内有更多的脂肪(多出约25%~50%)，该团队于《美国国家科学院院刊》网站上发表了报告。这一发现将能印证之前昼夜节律紊乱导致老鼠与人体肥胖的研究工作。一些研究甚至发现，延长光照时间甚至比高脂饮食更易导致肥胖，尤其是在短时间内。根据奥丹斯所说，如果这项新研究是正确的，棕色脂肪活性的降低就可能解释这一观察结果。

　　为帮助确认棕色脂肪活性降低是昼夜节律紊乱造成的，该研究团队切断棕色脂肪细胞与交感神经系统的神经连接(负责传递维持生物节律信息的区域)之后，重复了部分实验。失去神经系统的输入信号后，不论光照量多少，棕色脂肪吸收的营养物质都比较少，这表明，实际上，新陈代谢受到的影响可能是由紊乱的昼夜节律通过交感神经系统发出的信号引发的。

　　“我喜欢这个研究，我认为这是一篇非常不错的论文，”说道德国汉堡-埃彭多夫医学中心的生物学家耶格•黑伦说。黑伦没有参与这项研究，“我认为这解释清楚了棕色脂肪组织对观察结果的作用。”

　　奥丹斯说，啮齿类动物身上的研究结果是否适用于人体尚不清楚，因此，提出任何一种关于避免人造光来减肥的医疗建议也还为时尚早。但他仍然说道，未来人们如果想要减肥，除了注意饮食，也可以考虑监控光照量。“如果照此推断的话，把卧室变暗就会是一个不错的办法。”