“难治性抑郁”食之无味弃之可惜

　　难治性抑郁(TRD)是一个立体的概念，涉及治疗方式、治疗时长等多个临床要素。无论是在概念还是实践层面，给予其一个理想的定义都比较困难：同一个病人，一些医生坚信其属于TRD，而另一些医生则认为未必如此。另外，一些新疗法及治疗策略的出现也使得之前的TRD不再难治，TRD除了反映出医疗的进展，对患者似乎并无大的意义。

　　那么问题来了：TRD这一概念究竟是个鸡肋，还是确有临床价值?如果有，如何定义最有用?

　　针对这一问题，澳大利亚皇家北岸医院精神科Gin S Malhi和Yulisha Byrow进行了探讨论述，观点2月发表于《Evidence-BasedMental Health》。作者主要观点总结如下：

　　TRD定义中的“坑”

　　TRD的定义为：对足量足疗程抗抑郁治疗的应答不足。其中包括两个重要组分：治疗应答(“难治”的对立面)、抗抑郁治疗(可能是多种方式)。

　　应答

　　应答是一个重要的临床概念，通常定义为“临床症状显著改善，以实现功能恢复”。研究中，抗抑郁治疗应答通常指抑郁量表(如HAM-D或MADRS)较基线时减分50%及以上，而未达到50%减少的患者则被视为难治(treatment resistant)，这在临床中占据相当比例。因此，TRD包括了治疗“无应答”和“部分应答但不及格”两类患者。

　　同为“难治”，治疗应答0%与49%会有显著的差别;作为“难治”和“非难治”，49%和51%却可能几乎没有区别。

　　并且，TRD在不同症状之间并无明确界线;例如，焦虑、疲劳及睡眠症状的无应答“等同于”自杀观念、负罪感及精神运动迟缓症状的无应答。显而易见，这些抑郁症状在临床上差异巨大，并不能单纯按数目计算。因此，对症状进行分组是必要的，不同症状领域的应答或不应答可能反映了难治性的不同类型。

　　图1 治疗有效性的不同类型(Malhi GS, et al.2016)

　　从上图可以看到，治疗应答存在多种类型，不同个体应答速度差异很大。值得注意的是，即使是应答迅速的个体，也有可能高开低走，最终仅达到部分有效，这与应答缓慢且最终部分应答共同构成了TRD中的不同亚组。

　　伴随着个体对治疗的应答，抑郁症状逐渐减少直至缓解，但抑郁症状最终完全消失的情况并不多见，至少50%患者持续存在2种或以上残留症状。因此在现实中，对治疗应答的判定是复杂的，特别是对抑郁症状的数量及严重度进行评估时。药物剂量、心理治疗频率均可调整，然而决定是否采取某一治疗策略则非此即彼。这就是为何TRD通常需分期讨论的原因。

　　抗抑郁治疗

　　TRD主要指对药物治疗及物理治疗失败，而心理治疗及社会干预所占比例较低，往往是因为前两者相对容易量化。然而，即使是最高级的TRD定义也难以应用于实际临床患者。TRD通常定义为对连续两周“充分”的抗抑郁治疗无效或应答不佳，其中“充分”如何界定至关重要，关乎整个治疗策略的质量评价，还包含了一系列可影响治疗应答的额外因素，如依从性、确切诊断等等。

　　大多数临床指南认为，充分治疗指至少3周最佳剂量治疗。值得注意的是，这里的剂量和时间变化性很大且难以把握，“一刀切”可能并不合理。如一个患者接受标准剂量治疗4周，在名义上可能等同于另一位患者更长时间更大剂量的治疗：两者都是所谓的“足量足疗程”;然而实际上，两种治疗所产生的实际生理效应是不一样的。

　　因此，一个尚未回答的关键问题在于：“治疗无应答”什么时候应被视为“难治”。

　　“无效”何时成为“难治”

　　纵向研究已表明，很多抑郁症患者在达到缓解前通常会经历3个抗抑郁治疗周期。因此，无效(包含部分应答)是常见的治疗结果。从另一个角度来看，患者眼中的“无效”指的是“未回归到正常的自我”，也就是指抑郁症功能性的恢复，这在实际中往往很难实现。相比之下，医生所作出的“有效”的判定阈值较低。换言之，患者的目标是“康复”，而医生的目标是“缓解”，二者对无效和难治性的理解存在偏差。

　　然而，无论是患者眼中的康复还是医生眼中的缓解，只要连续治疗未能产生足够的效果(未能充分康复或缓解)，即可被视为难治。

　　实际中，医生与患者的视角不同是有意义的，可能使治疗产生积极的变动，如更换治疗策略。假设诊断及治疗方案是正确的，但患者对合理的治疗无应答，则提示可能病情较重，或者疾病属于其他类型(如双相抑郁)。

　　合理定义“难治性”

　　TRD的定义将抑郁症患者划分为了两组：对治疗敏感的和无应答的。后者组成了一个有临床意义的群体：老药治疗无效，需要试用新药。随着这一人群的扩大，人们可以对更多具有同质性的个体进行研究。这也充分复制了真实世界中的实践情况：SSRIs一般作为抗抑郁治疗的一线选择;然而，一旦这些药不管用，下一步怎么办，我们会发现我们其实知道得并不多。难治性的定义有助于我们覆盖所有的患者，并提供更好的治疗策略。

　　用来定义TRD的指标包括：既往发作次数及持续时间(表示疾病负担)、既往治疗有效或无效史、家族史及共病。此外，对哪些症状有效/无效有助于进一步细化TRD的诊断，如TRD的某一种亚型可表现为总体有效，但对某一特定症状方面无效，如认知或植物神经症状，这就引入了“特异性应答”这一概念。

　　启示

　　目前，由于在抗抑郁治疗中多数患者会出现应答不佳，很多时候会因此诊断为TRD。针对TRD人群开展的临床研究有以下几点值得关注：

　　TRD人群临床研究的潜在益处

　　① TRD的存在提示，目前抗抑郁药物治疗效果仍不够理想。

　　② 基于抗抑郁治疗无效对TRD进行系统化的定义，可提出“基于特定治疗手段的抑郁亚型”这一概念，以表示对特定治疗无效的患者群体。TRD人群由于同质性相对优于总体抑郁人群，可用来开展新的治疗试验，如联合用药、辅助用药乃至仍处于试验阶段的新疗法。

　　TRD人群临床研究的局限性

　　① 针对TRD患者试验新型抗抑郁药物，意味着一线抗抑郁药物治疗将受到限制。

　　② 由于TRD患者对治疗的应答阈值较高，除非研究药物特别有效才可达到显著改善。这意味着用于试验的抗抑郁药可能因为要跨越的障碍太高，无法表现出显著疗效，导致其潜在的治疗效益遭到忽视。

　　本报食品安全监管信息员 李浩然 近日，从湖北省恩施州食品药品监管局获悉，6月30日后，卫生计生部门不再对饭馆、咖啡厅、酒吧、茶座等四类公共场所核发卫生许可证，由食品药品监管部门一家许可、统一监管。

　　利川市食品药品监管部门将组织开展针对四类业态单位的专项整治行动，重点从以下五个方面进行检查。

　　严查许可、备案情况

　　认真核查四类业态单位是否持有食品经营许可证和备案登记，许可证是否过期，是否存在超范围、超规模经营问题。对于新开办的单位，将严格按照食品经营许可管理办法和食品经营审查通则的规定办理许可，对设计布局不合理、设施设备不具备、食品安全管理制度不健全、食品安全管理人员配置不到位的单位，一律不核发食品经营许可证和备案登记;

　　对未经许可从事食品流通和餐饮服务的，严格依法查处。

　　严查场所环境卫生状况

　　认真核查场所环境是否定期清洁和保持良好，是否具有消除老鼠、蟑螂、苍蝇和其他有害昆虫及孳生条件的防护措施，是否具有足够的通风和排烟装置。是否配备有效消毒设施，消毒人员是否掌握基本知识，餐饮具消毒是否符合相关要求。

　　严查从业人员健康体检和培训情况

　　认真核查是否有从业人员体检培训管理制度和措施，食品安全管理员是否经食品药品监管部门培训并考核合格，从业人员是否具有健康合格和培训证明，健康和培训证明是否在有效期内。

　　严查索证索票制度落实情况

　　认真核查采购的食品原料、半成品、成品是否从正规渠道进货，供货方资质是否合法完整，是否查验，是否建立了真实完整的进货台账。对酒类、奶及奶制饮品、食用冰、果汁等冲兑用水和一次性餐具将作为监督检查的重点。

　　严查加工制作等相关管理制度落实情况

　　认真核查食品原料、半成品和成品贮存情况，包括凉菜、改刀水果、现榨饮料等制作有无专间或专用区域操作，有无餐饮具消毒设施;有无水净化设施;食品添加剂使用品种和用量是否符合相关要求并公示;

　　食品原料清洗是否彻底，粗加工是否达到要求，是否生熟分开、冷热分开、荤素分开;是否存在交叉污染，果盘加工、餐饮具清洗消毒是否符合要求等;是否具有洗手、消毒、更衣设施和专用冷藏设施等。

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　　加大高风险和重点食品以及问题多发的经营主体的监督检查和抽检力度，对农村小作坊、食杂店、小超市、区域性食品批发市场、乡镇农贸市场、农村地区学校食堂、中小型餐馆、农家乐、小吃店、饮品店等重点场所和农村集体聚餐活动等进行集中监督检查。

　　重点内容为：一要严格生产经营许可，规范主体资质;二要督促落实进货查验制度，确保食品及原料来源合法合格;三要强化重点问题监管，规范生产经营行为;四要加强食品抽检工作，排查农村食品安全风险隐患。

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　　坚持问题导向和风险意识，着力纠正、规范和处理各类违法违规行为，对日常监管中发现、消费者投诉举报和媒体舆情反映的案件线索及时依法处置，有效保障农村食品安全。

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