Nature刊发毒死肿瘤细胞的新策略

　　来自麻省理工学院和Whitehead生物医学研究所的生物学家们发现了脑癌细胞的一个弱点，有可能可以利用它来开发出更有效的药物对抗脑肿瘤。研究论文发表在4月8日的《自然》(Nature)杂志上。

　　Whitehead研究所和麻省理工学院Koch综合癌症研究所的研究人员在这项研究中发现，一类胶质母细胞瘤肿瘤细胞亚群依赖于一种特殊的可分解氨基酸甘氨酸(glycine)的酶——甘氨酸脱羧酶(GLDC)。没有这种酶，有毒代谢产物会在肿瘤细胞中累积，导致肿瘤细胞死亡。

　　论文的主要作者、Whitehead研究所博士后Dohoon Kim说，在胶质母细胞瘤中阻断这种酶可能为对抗这种肿瘤提供了一种新方法。

　　麻省理工学院生物学教授、Whitehead研究所成员David Sabatin是这篇论文的资深作者。

　　GLDC是在研究人员调查一类称作为“先天性代谢缺陷”(inborn errors of metabolism)的疾病时引起他们的注意的。当细胞中缺失某些代谢酶时，便会发生这类疾病。其中许多尤其影响了脑发育;最常见的一种就是苯丙酮尿症(Phenylketonuria,P KU)，特征是无法分解氨基酸苯丙氨酸。这样的患者必须避免食用苯丙氨酸，以预防智力障碍和癫痫发作等问题。

　　缺失GLDC可引起一种叫做非酮性高甘氨酸血症的疾病，它可以导致大脑中甘氨酸累积，造成严重的精神发育迟缓。GLDC还常常在某些胶质母细胞瘤细胞中过度活化。胶质母细胞瘤是人类中最常见且最具侵袭性的脑肿瘤类型。

　　研究人员发现GLDC只在SHMT2基因也高水平表达的胶质母细胞瘤细胞中过表达，SHMT2可将氨基酸丝氨酸转换为甘氨酸。这些细胞如此地依赖GLDC，当它们缺失GLDC就会死亡。

　　进一步的研究揭示，SHMT2在定位于缺血区的癌细胞中最高水平表达。这些区域常常存在于肿瘤的中心，血管难以接近，氧气和营养物质极低。结果表明，在这样的低氧环境中SHMT2赋予了细胞生存优势，因为它可以间接地影响一种叫做PKM2的酶的活性，PKM2是细胞葡萄糖分解机器的一个组成部分(吕志民教授Nature子刊解析癌症关键蛋白)。

　　调控PKM2可以影响细胞是否生成构建新癌细胞所需的材料，同样的调控也影响了氧气的消耗——氧气在缺血区中是一种稀缺资源。

　　“SHMT2高活性的细胞PKM2低活性，因此耗氧速率较低，这使得它们更适合于在缺血肿瘤微环境中生存，”Kim说。

　　但这种高活性的SHMT2也会生成大量的甘氨酸，细胞必须利用GLDC来分解它。没有GLDC，甘氨酸会进入一条不同的代谢信号通路中，生成有毒产物，累积并杀死细胞。

　　根据研究人员所说，这一研究发现还提出了一种可能，这些GLDC依赖性细胞可以被阻断GLDC活性的药物杀死，他们现正在寻找可以做到这一点的潜在药物化合物。

　　最近，美国耶鲁大学和约翰霍普金斯大学带领的一个研究小组，采用先进的技术和一种将工程学和医学合并的方法，编制了关于“指导高侵袭性癌细胞的复杂信号网络”的一些最详细的数据。

　　耶鲁大学系统生物学家和生物医学工程师、耶鲁大学系统生物学研究所主任Andre Levchenko说：“这是一组非常复杂的相互作用和过程。系统生物学方法通过分析癌细胞如何迁移到一起，以及如何单独响应复杂信号，确定了这种复杂性。”

　　四月八日在《自然通讯》(Nature Communications)杂志上发表的一项研究中，Levchenko和他的同事描述了乳腺癌细胞响应人体内化学信号的复杂方式。这个想法是要确定哪些信号导致癌细胞分散和转移，这些信号如何与指导癌症入侵的其他信号相结合，当有冲突时哪些信号占支配地位。Science子刊：放大癌细胞的革命性新型探针。

　　直到现在，很少有人知道细胞如何决定何时何地转移，同时穿越复杂的组织。这些细胞经常遇到矛盾的定向信号——最难解决的问题：哪些信号更强，以及在什么情况下?

　　在这项研究中，研究人员集中在几个信号。一个是被称为表皮生长因子(EGF)的蛋白，它是个别癌细胞的一个强大、定向的指导信号。另一个信号介导一个知之甚少的现象，称为“运动的接触抑制(CIL)”，在这个现象中，细胞看起来像碰碰车，在接触开始时停止行进并相互远离。

　　Levchenko的研究团队发现，当EGF和CIL信号作用于乳腺癌细胞时，细胞的行为就好像一台极小的电脑，做出关于“哪些信号占主导地位”的决定。如果EGF信号很微弱，若细胞遇到另一个细胞，它就转向反方向;如果EGF信号是足够强大的，两个细胞会一起同行。研究人员揭开了使细胞遵循这些信号并作出适当决定的分子网络。特别是，他们发现了被称为ephrins的蛋白质在介导CIL信号中的关键作用。这些蛋白质，也存在于其他细胞类型中，使乳腺癌细胞相互排斥，而忽略了其他细胞，如成纤维细胞。这方面的知识，使研究人员能够抑制CIL，因此，即使微弱的EGF输入也可能导致许多细胞的协调运动。

　　本文第一作者、耶鲁大学生物医学工程博士后Benjamin Lin指出：“我们表明，迁移性细胞优先考虑某些信号，从而可以切换它们的迁移模式，这取决于它们所看到的环境。”

　　了解这些信号的相互作用，可使研究人员设计出某种策略，干扰或重定向运动中的癌细胞。例如，如果一个行进中的癌细胞接收到很强的人工CIL信号，结果它的运动就会变得不那么定向和侵袭性，而是更加的混乱，这可能会减缓转移的发生吗?

　　从历史上看，对癌细胞运动进行的实验，已经无法模仿人体的动态复杂性。现在，使用先进的生物传感器和其他技术，这种实验更接近于复制现实的生物环境。

　　本文共同作者、约翰霍普金斯大学副教授Takanari Inoue博士说：“对于单个信号如何影响细胞的迁移，科学家们已经研究的非常清楚。但实际上，细胞同时易受多个信号的支配。我们这项工作非常重要，因为我们清楚地表明，细胞可整合多条信息，而且这种整合发生在信号处理上游的一个地方。我想我们一直低估了这些细胞整合不同信号的能力。”