Cell 乳腺癌研究潜在的药物靶点和组合性疗法

　　近日，刊登在国际著名杂志Cell上的一项研究报告中，来自纽约大学医学中心(NYU Langone Medical Center)的科学家通过对乳腺癌细胞功能的大量分析，揭示了当前许多药物的新用途，以及用于药物开发和组合性药物开发的新靶点;同时也可以帮助科学家们寻找其它种类癌症的新型候选药物，为揭示癌症耐药性的产生也提供了新的思路。

　　相比以往研究而言，本文研究中研究人员对多种类型的乳腺癌细胞进行了组合性的遗传分析，Benjamin Neel博士表示，这项研究阐述了一种新的研究思路，即揭示了乳腺癌细胞的遗传改变如何干扰对癌细胞生长和生存关键的通路，而这种通路或许可以被当前存在的多种药物的组合进行靶向作用。

　　研究者利用新型的统计学方法对早期技术进行了改进，其可以帮助鉴别出对特殊乳腺癌亚型非常关键的多种基因，比如HER2、雌激素受体/ER、HER3等。

　　这项研究中，研究人员对77份乳腺癌细胞系进行了shRNA的筛查研究，而这些样本的研究足以阐述多种乳腺癌亚型，随后研究者利用新型的统计学技术，即si/shRNA混合效应模型(siMEM)技术，来对细胞系基因敲除研究进行评分，最终鉴别出对癌症生长重要的候选基因;同时研究者还可以将研究结果同癌症遗传数据库的信息进行对比。

　　联合方法的应用可以将其同对癌症特性的研究联系起来，从而进行假阳性率更低的筛查工作，文章中研究者就鉴别出了一系列候选基因，而他们并不知道这些基因在乳腺癌细胞的生存上扮演的重要角色，此外研究者还发现细胞需要的一系列基因对90种抗癌药物具有敏感性或耐药性。

　　当新方法可以揭示每一种类型乳腺癌的特殊信号通路时，研究者就选择了一种进行额外的分析，来揭示这项工作的潜力。

　　研究人员认为BRD4或许可以作为一种对HER2+癌细胞及三阴性乳腺癌细胞生存非常必要的基因;BRD4是BET家族的成员(BET家族：布罗莫结构域和额外的末端结构域)，其可以帮助调节对细胞生长非常重要的基因，而且BET抑制剂药物的靶点也可以用于当前白血病的临床试验中。

　　BET抑制剂或可用于治疗多种乳腺癌，而对这些药物耐受性或许可以被编码磷脂酰肌醇3-激酶的基因的突变所影响，而且这种耐药性可以通过将药物依维莫司同BET抑制剂进行结合来抵消。

　　最后研究者Neel表示，目前很少有患者进行了癌细胞的全基因组测序分析，而且也并没有因测序的结果而获益;而我们的最终目的就是理解每一种癌细胞的“电路图”来阐明新型的癌细胞分子靶点，从而为开发新型药物疗法提供新的思路和线索。

　　权威部门的数据分析，此次中药企业的新版GMP认证通过率不到50%。

　　药企并购伴随新版GMP认证的收官，药品生产企业将迎来一场洗礼。1月14日，国家食药监总局表示，我国有1/4的药品生产企业未通过新版GMP认证，涉及中药饮片企业约有500家。

　　新版GMP通过率符合预期

　　药品GMP是“药品生产质量管理规范”的简称，是现今世界各国普遍采用的药品生产管理方式。在进入2016年仅半个月时间，国家食药监总局就发布了药企GMP认证通过率的最新数据：1/4的药品生产企业未通过GMP认证。据统计，全国约有500家中药饮片生产企业未能通过认证，这些企业规模小、效益差、质量管理水平相对落后。国家食药监总局有关负责人表示，当前我国制药行业产能过剩，出台鼓励与退出的政策，就是引导企业理性选择，也支持企业择机退出。

　　北京商报记者了解到，在此次新版GMP的认证下放后，不少药企曾寄希望各省食药监局能网开一面，但随着时间的推进，认证并不像医药新媒体平台“赛柏蓝”所推测的新版GMP通过率为80%。北京鼎臣医药管理咨询中心负责人表示，“GMP的发放是根据生产线来的，并不是说一个企业一个证书。有些企业可能有十几张甚至几十张GMP证书，有的企业就一两张，生产线少，产品少，证书自然会少”。

　　中药饮片企业成大输家

　　权威部门的数据分析，此次中药企业的新版GMP认证通过率不到50%。为什么中药企业的通过率较低，负责人认为这是一个历史遗留问题。“国家对大健康、中药产业的重视在最近两年刚刚开始，中药行业也是这时才被大家所关注，但是中药这个行业本身就弱。新中国成立之前中国基本没有中药企业，一般就是前面是门诊，后面就是仓库或者小作坊，前店后厂来粉碎中药材做成药丸，或者将中药直接煎煮服用等。随后这些年在中药发展方面，国家也没有给予较多的关注，因此，现在面对新版GMP认证，很多中药企业没有资金也没有能力通过认证。”

　　据一位不愿具名的业内人士透露，新版GMP由于整体标准的提高，贯彻落实需要企业投入一定资金进行技术改造。例如：GMP软件的提高等需要相应的投入;为了提高员工素质，企业需要增加培训费用;为了加强软件管理，企业需要增加管理人员，会增加工资支出;无菌药品GMP硬件的提高，会增加企业制造成本等等。中药企业要想通过一条生产线的新版GMP认证，大概需要投入300万-500万元，这也让一些规模小的中药企业难以承受。北京商报记者获悉，一些未通过新版GMP认证的中药企业决定卖掉产品文号，清理库存后转做保健品产业。

　　有业内人士认为，新版GMP重在软件的改进，无论企业承受资金压力，提高管理标准，还是“战略性”或无奈进入兼并重组程序，GMP认证都在某种程度上以外界之力敦促着药品行业的不断产业升级，这也是产业升级必不可少的阵痛。

　　对此，国家食药监总局表示，将加强调查研究和政策引导，确保通过认证的品种基本覆盖《国家基本药物目录》等，有效保证药品市场供应，不会出现因监督实施药品GMP而导致临床用药短缺、药价不合理上涨的问题。

　　年中或现药企收购高潮

　　业内专家认为，从产业长远健康发展的角度看，实施新版GMP，有利于促进我国医药产业结构调整和增强我国药品生产企业的国际竞争能力，加快我国医药产品进入国际市场。有利于促进医药行业资源向优势企业集中，淘汰落后生产力;有利于调整医药经济结构，以促进产业升级。

　　中国医药企业管理协会会长曾表示，我国有大量的药品产能过剩，需要通过与国际接轨来促进“走出去”消化产能过剩。负责人在接受北京商报记者采访时，特别提到中国的药品产能过剩主要是中药产品过剩，西药产品相对来说反而有点不足。“通过新版GMP认证淘汰一部分企业，行业间收购一部分企业尤其是中药企业，对于解决药品产能过剩有积极的作用。”

　　据了解，为促进医药产业升级，国家食药监总局出台了《关于做好实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让有关事项的通知》，提出“放弃全厂或部分剂型生产改造的药品生产企业，可将相应品种生产技术转让给已通过新修订药品GMP认证的企业，但同一剂型所有品种生产技术仅限于一次性转让给一家药品生产企业”。此类技术转移的关门时间是今年12月31日。

　　负责人预测，今年会有一个医药行业的收购高峰期到来，这个时间应该会在今年的5-8月。那么，哪些企业更加容易被收购呢?负责人表示，两种企业最容易被收购，一是虽然有较好的产品但是没有拿到新版GMP证书的企业。另一个则是中药企业。“中药企业的新版GMP认证通过率不足50%，但当前国家正在积极发展大健康产业，推进中药的发展，这些都会让一些具有潜力的中药企业成为被收购的热点目标。”