精准医疗将细分癌症治疗用药

　　10月17日，在由中国胃肠肿瘤临床研究协作组、医院主办的北京胃肠肿瘤精准医疗国际高峰论坛上，国家新药(抗肿瘤药物)临床实验中心主任所长徐瑞华表示，精准医学正在改变新型药物的临床研究模式，政策法规上也要跟随精准医学的模式进行适度改变，加快创新药物的上市。

　　专家称，目前临床实践中进行的HER2、RAS基因检测，也是在尽量筛选特殊人群，给予“精准”药物。随着二代测序等新技术手段逐渐成熟，使得一次高通量检测许多基因改变成为可能，但肿瘤治疗领域尚没有成熟的高通量基因检测指导临床用药的大样本证据。

　　专家也坦言，精准医疗不仅仅是二代测序。仅基因检测，目前在临床仍面临挑战：不是谁都能检测到合适的基因靶点，或者检测到了靶点却未研发出药物，又或者有药物但不在国内上市等，都是需要逐步解决的。

　　“虽然精准医疗的理想是一人一方，即根据每个人不同的遗传学改变选择高效低毒的药物治疗，但目前还无法完全达到。”专家建议，患者和家属在寻求“精准医疗”时，也应保持理性态度，咨询医生，把握治疗时机。

　　参与临床试验不是做“小白鼠”

　　针对基因变异的许多药物都是靶向药物，部分尚处于临床研究阶段。由于国家政策法规对新药临床试验有严格的审查流程和正规的监管体制，开展前必须通过研究机构伦理审查，以保证每个患者最大程度的安全和受益。因此，肿瘤患者在合适条件下，可尽量争取参加新药临床研究，通过各种渠道了解相应信息，咨询专科医生。

　　“以前患者顾虑临床试验就是拿人当做小白鼠，现在越来越多的人理解和接受临床研究的价值。”专家称，她所在的消化内科，部分患者在参与第一个临床试验后，还积极推荐其他患者，或参与了第一个项目后会主动咨询更多的项目。

　　对病人而言，有效和无效都是非黑即白的，是不能把自己的生命寄托在一个统计数据上的。所以，个性化治疗就成了一个非常值得期待的事情。

　　一提起个性化治疗，大家想到的基本上都是基因测序。通过对肿瘤DNA进行深度测序，找到突变基因，再针对突变基因选择合适的靶点药物，比如针对ALK、MEK、EGFR等的靶点药物，是大家印象中的个性化治疗。但是这个印象可能不是准确的。首先，绝大部分的癌症并不是单纯的由这些突变导致的，而更可能是多基因突变促成的，尤其是在中国这样一个环境污染严重的地方;第二，绝大部分的肿瘤组织是异质性程度很高的细胞群，也就是说，是由各种不同基因突变细胞组成的;第三，即使是能够发现比较单一的基因突变，靶向药物也不是100%有效的。所以，测序距离真正的癌症个性化治疗还是有一定的距离的。这类似于O2O或电商里的最后一公里问题，而这最后一公里就应该由PDX来完成。

　　所谓PDX，就是将人的肿瘤组织移植(接种)到小鼠体内，这种带有人肿瘤组织的小鼠就叫PDX。周所周知，因为免疫排斥，一个物种是不能接受其它物种的组织器官的。因此，人的肿瘤组织也不能移植到普通小鼠体内，否则就会被小鼠的免疫系统排斥掉。要想做成PDX，就需要先将小鼠的免疫系统破坏掉，做成免疫缺陷小鼠。而且，小鼠免疫缺陷的程度越高，对病人肿瘤的接受程度越高，成瘤率也就越高。最近几年，一种叫NSG的小鼠开始被用于PDX制备。NSG小鼠是目前已知免疫缺陷程度最高的小鼠，在NSG小鼠上的成瘤率也远远好过NOD-SCID和裸鼠。而且，跟NOD-SCID与裸鼠相比，基于NSG小鼠的PDX更好的保留了人肿瘤组织的异质性以及基因表达谱，也就是说更接近病人的肿瘤特性。在这样的PDX模型上遴选出来的有效药物和药物组合，就能够直接用到病人身上，达到指导用药的作用。那到底怎样用PDX来遴选有效药物呢?

　　首先是医生在为癌症病人做手术的时候，可以将从病人身上取下的肿瘤块儿，在实验室里被切成小块儿，再移植到免疫缺陷小鼠的皮下(一般接种2-4个点)。经过几周的时间，肿瘤块儿会在小鼠体内长大。然后再将这些肿瘤块儿收集并继续切成小块儿，放到更多的免疫缺陷小鼠体内，这样就得到了足够数量的可用于药物遴选的PDX小鼠。在不同的时间段，给这些PDX小鼠分别用不同的药物或药物组合，观察哪种药物可以抑制或杀死肿瘤，并将这个结果给医生，从而给医生提供用药指导。同时，这些肿瘤块儿也可以通过液氮冻存的下来，用于医药企业进行新药研发。

　　药物研发公司为一直在为癌症药物研发进行着巨大的投入，然而，再好的新药也只是对一部分癌症病人有效，而且，癌症的种类也远远多过我们能够预测的。很多时候，对于医生来讲，面对一个癌症病人，可选择的药物不是太少，而是太多，导致无从选择。比如，尽管都是肺癌，可能发病机制完全不同。相反，看似不同的癌症，其分子机制也可能是一样的。也有的时候，即使是看似同样的发病机制，因为有其它机制的参与，不同病人也会对某个药物产生不同的反应。既然已经有这么多的癌症药物，而我们又不愿意把病人当作小白鼠，所以，我们可以用PDX来帮助医生遴选出最佳药物，从而为病人找到最合适的治疗方案。这些PDX小鼠也可被称作病人的"验药化身"。大量研究已经证明，在"验药化身"上有效的药物，在病人身上同样有效。

　　尽管大家承认，"验药化身"是药物遴选的最好工具，也是实现"癌症个性化治疗"的最完美方式。但也有不少专家认为现在将PDX广泛用于癌症个性化治疗还为时过早，主要有以下两个因素：一是时间，二是价格。

　　在时间方面，整个过程也许要3-6个月，有些病人可能会等不及这个结果出来就会离开人世。但也会有很多病人会等到结果，并从中受益延长寿命。而且，因为肿瘤在NSG小鼠上长得更快，并且无论是在成瘤率还是保持人肿瘤组织的异质性方面，NSG小鼠也更有优势，所以相信可以在更短的时间内，更高效地为病人遴选到最好的药物。如果将测序(缩小筛药范围)和"验药化身"结合起来，就能够使药物遴选进程更快，真正帮助病人，延长病人寿命。

　　另外一个就是价格。从国外的报价来看，从PDX制备到完成药物遴选，一般收费在4-6万美元。在保险公司不支付这笔费用的情况下，的确是一个巨大的家庭负担。而在国内，如果利用国内的规模化、低成本优势，相信可以将价格降低到10万元人民币以下。在进入医保之前，对于很多家庭来讲，用这个费用来换取自己或家人的生命，也会有很多人愿意承担。

　　PDX药物遴选，是真正的"癌症个性化治疗"，同时，也是一个很好的商机。国外已经有公司(ChampionsOncology，Oncotest等)通过这种方式帮助肿瘤病人遴选最合适的药物或药物组合。在国内，也有多家有PDX经验的公司正在进入这个领域，并有很多创业企业已经或准备进入这个领域。这个趋势之所以逐渐明朗，第一，随着成瘤率逐步提高，成瘤时间缩短，药物遴选标准化流程(SOP)的完善，可以加快遴选速度并及早给出治疗方案;第二，如果将收费降低到10万元以下，以中国的人口基数，将是一个很大的市场;第三，这个市场容量巨大，容得下多家公司涉足。而将测序和"验药化身"结合起来的第三方临检机构将有巨大市场前景和想像空间。