精准医疗当心基因测序结果的误读

　　早在美国总统奥巴马2015年在国情咨文演讲中宣布实施“精准医学”计划之前，个人基因组测序就已应用于临床。如2011年10月6日，苹果电脑创办人之一、前CEO乔布斯患胰腺癌病逝，他在治疗时就曾对自己的肿瘤及全基因谱进行了测序，以进行个体化治疗，但是终未能治。

　　乔布斯及许多癌症患者未能获治的原因很复杂，但不可否认，不仅未来癌症患者，其他疾病患者需要面对的是，要根据基因的不同进行精准医疗。

　　但近期的一系列研究为基因组测序指导疾病治疗，尤其是癌症治疗提出了挑战，而其中最大的挑战则是，如何解读基因与癌症或其他疾病的关系，从而选择最好和最有效的治疗方式。

　　以世界第一大癌——肺癌治疗为例，个体化的精准治疗至关重要。研究人员对肺癌的研究发现，肺癌可以分成4种类型：吸烟患者的腺癌、吸烟患者的鳞癌、不吸烟患者的腺癌和不吸烟患者的鳞癌。这4种类型的肺癌不仅都有各自的驱动基因(主要致癌基因)，也有共同的致癌基因。在不吸烟者的腺癌患者中，表皮生长因子受体(EGFR)基因是一种最常见的驱动基因;而在吸烟患者的腺癌中，KRAS则是最常见的驱动基因。

　　RAS基因是一大类致癌基因，约30%的人恶性肿瘤与RAS基因突变有关。人类有3种RAS基因，即HRAS、KRAS和NRAS，它们分别定位于11、12、1号染色体，前两者是大鼠肉瘤病毒的转化基因，后者是从人神经母细胞瘤中分离得到的。RAS基因能编码蛋白质P21。HRAS、KRAS和NRAS都是致癌基因，而且KRAS不仅与肺癌有关，也与胃肠道癌症有关。

　　对于EGFR导致肺腺癌的患者，吉非替尼是很有效的化疗药物;而对于KRAS为驱动基因引发的吸烟者所患的肺腺癌，则用法尼基转移酶(FTase)抑制剂及RAS/RAF通路下游效应分子MEK抑制剂最有效。因此，对于肺癌患者，在治疗前进行基因检测，知道是由哪种驱动基因导致的，就可以有针对性地用药，不仅可以提高疗效，而且会减少副作用和经济负担。

　　不过，研究人员发现，个人基因组的测序可能出现误读和误解。美国约翰·霍普金斯大学医学院肿瘤学和病理学教授维克多·威尔库尔斯库的研究团队分析了由个人基因组诊断(Personal Genome Diagnostics)公司对815名癌症患者的基因组测序数据，这些患者所患的癌症包括乳腺癌、脑癌、肾癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、血癌和黑色素瘤。结果发现，测序结果并不能完全反映癌症患者的真正病因。研究人员把这些癌症基因变化与正常组织基因组进行对比后发现，并不是所有的癌症基因改变都与肿瘤直接相关。一些基因发生改变只是生殖细胞变化，它们是从正常组织中遗传的基因变化，在人与人之间有所不同。

　　他们发现，在只考虑患者肿瘤中所发现的基因变化并过滤掉最著名的种系变化后，只有382个基因变异可能与肿瘤相关。但在比较患者的全种系基因组与他们的肿瘤基因组之后，威尔库尔斯库等人发现，这些与肿瘤可能有关的基因变异中约有249个是患者正常组织的一部分，是遗传变异而不是肿瘤的特异性变异。如果只考虑肿瘤基因组测序所发现的基因变异，则有65%是假阳性，与患者的肿瘤并不相关。另外，当把患者的肿瘤基因组与生殖细胞的基因组进行比较时发现，这些基因变化也有33%是假阳性，这些假阳性影响48%的患者。

　　威尔库尔斯库等人的研究结果提出了一个普遍性的问题：肿瘤基因组假阳性的出现，或基因与癌症有无相关、关联性的大与小，必然会影响到对肿瘤的诊断和治疗。这也许不是基因组测序是否准确的问题，而是解读基因是否与癌症有关的问题，但是这一问题反映了对基因测序的解读可能误导对疾病的诊治，尤其是对患者的精准治疗。

　　因此，对个人基因组与疾病，如癌症关联性的解读就成为精准医疗或个性化治疗迫切需要解决的问题。问题的要害在于，需要通过比较一个人的肿瘤及其正常细胞的基因序列，甚至还需要比较个人基因中有哪些基因甲基化，即表观遗传的变化，才能知道哪些基因变异与癌症相关，哪些变异与癌症无关，据此才能采用合理的治疗方式和药物，从而使癌症的治疗更为精准和有效。(作者：张田勘)

　　近日，由羊城晚报社、广州市妇女儿童医疗中心、广州市少年宫联合举办的“儿童咳嗽与哮喘的防治”大讲堂活动如期举行。什么是哮喘?如何防与治?如何消除过敏源……广州市妇女儿童医疗中心呼吸科主任邓力在讲课中不时插播录像、故事，非常有趣生动，连不少小朋友都听得津津有味，听众不时用笔记录或是拿手机拍摄。讲座结束后，有44位小听众参加了免费肺功能检测。

　　小儿哮喘

　　关键在规范治疗

　　Part1

　　难愈，但完全可以控制

　　讲座从一个令人唏嘘的新闻说起。“哮喘是可以死人的，这是一个必须认真对待的病。”在讲座的一开头，邓力主任讲了一个发生在去年六七月份的真实事件。海口市有一个11岁的哮喘病女孩，她是一名住校生，突然有一天她打电话给妈妈说：我肚子非常痛，好像要发哮喘了。她妈妈在半小时之后赶到学校，女生的呼吸已经很困难，大汗淋漓。但因为没有给孩子预备哮喘药，等送到医院立即上重症监护室抢救，但孩子还是在5天后离开了人世。“哮喘控制得好，孩子可以正常学习、生活与工作，但如果控制不好，也可能夺命。所以，必须重视这个疾病的治疗以及预防发作。”

　　邓力说道，我国哮喘病近年来持续增长，全国有近3000万哮喘患者，其中儿童患者约1000万，1/3至1/2的儿童哮喘可迁延至成年。发作时的症状主要有咳嗽、喘息、呼吸困难、发绀，严重者大汗淋漓、面色苍白、不能言语等。体征表现是烦躁、气促;胸廓饱满、呼气呈哮鸣音。症状可能由于一些因素如运动、过敏源刺激、感染、冷空气和烟草而诱发。呼吸道感染，特别是病毒感染、肺炎支原体和肺炎衣原体，是导致儿童喘息的重要病原。

　　邓力强调，虽然哮喘是个难以治愈的慢性疾病，但可以通过合理的药物和非药物治疗来减少患者哮喘的急性发作，达到预防、控制哮喘的目标，大大改善患者及其家庭生活质量，大幅度降低社会医疗费用的支出。

　　Part2

　　分级，实施规范治疗

　　专家说，一般哮喘病被分成三级：急性发作期、慢性持续期和临床缓解期。而急性发作期表现为突然发生喘息、咳嗽、气促、胸闷等症状。慢性持续期是近三个月内不同频度或不同程度地出现过喘息、咳嗽、气促、胸闷等症状。缓解期就是经过治疗，三个月之内没有症状。

　　这些分级有什么用呢?邓力主任表示，哮喘分级有利于长期、持续、有针对性地制订出个体化治疗方针。发作期的治疗原则是：快速缓解症状、抗炎、平喘;持续期的治疗原则是：长期控制症状、抗炎、降低气道高反应性、避免触发因素、自我管理。一般来说，病从哪一级别开始，就用哪一级别的药。长期治疗的方案达到对哮喘急性发作的控制。如果用药治疗后病情得到控制，就可以降级用药，如果部分控制则要看是否用药需要升级，而没控制好肯定要升级治疗，以三个月为一个疗程。