三周攻克丙肝不是梦 能否适用全球待观察

　　在对抗损伤肝脏的丙型肝炎病毒(HCV)的药物之战中，一项惊人的胜利可能即将出现：一项小型研究显示，有可能在最少3周内治愈一些感染者。

　　最近，4种能在约3个月里清除很多不同类型病毒感染的新HCV药物组合通过审批。

　　紧随其后，由中国香港人类与健康胃肠道和肝脏中心肝脏病学家George Lau领导的团队将各种化合物进行混合和匹配，以研究它们能否进一步缩短治疗路径。在接受3周的治疗后，18位服用了3种不同药物组合的HCV感染者符合治愈的标准定义——在治疗开始的12周后，他们的血液在标准测试中并未出现HCV遗传物质RNA的迹象。研究人员计划在肝脏大会的学术会议上首次公开展示这些数据。

　　在新的HCV药物出现之前，感染者需要接受8个月的治疗。然而，治疗经常失败，并且产生严重的副作用。如今，标准治疗方案仅需要病人服用12周的HCV药物。美国马里兰州人类病毒学研究所HCV研究人员Shyam Kottilil表示，将这一治疗时间缩得更短“真的非常吸引人”。如果研究成果站得住脚，它会大大减少用于12周治疗的最流行药物所需的10万美元全部治疗费用。Kottilil自身开展的4周疗法研究——已在不同患者人群中测试了不同药物组合，在50位参与者中仅拥有40%的治愈率。

　　其他研究人员则提出了一些针对3周治愈疗法的警告，最重要的一条是接受治疗的18人本身拥有对HCV药物反应良好患者的一些特征。“这很有趣，但并非出乎预料。”佛罗里达大学肝炎研究人员David Nelson表示。

　　同Lau合作的亚特兰大市埃默里大学生物化学家Raymond Schinazi承认，这只是一项初步研究，需要在更大规模临床试验中进行验证。“不过，当你达到100%的治愈率时，它终归是有着统计学上的显著性。”Schinazi曾帮助研发了一种新的抗HCV畅销药——索非布韦，而后者正是最新研究中尝试的药物组合的一部分。

　　在2011年5月之前，唯一获批治疗HCV的药物通过非特异性的抗病毒药物和免疫机制发挥作用，但它的副作用很明显，而且40%的时候是失败的。从那以后，12种所谓的直接作用性抗病毒药物进入市场——所有药物都很昂贵，同时很多有前景的类似候选药物正处于研发中。

　　此次研究测试了由最有效的直接作用性抗病毒药物组成的3种不同的三联疗法，每种均靶向对病毒复制至关重要的不同HCV酶或蛋白。索非布韦靶向的是HCV的RNA聚合酶，并且是全部3种方案的支柱。它被广泛认为是HCV治疗领域的顶级药物，拥有相对较高的药效，副作用很小，而且极少被抵抗药物的突变阻拦。(索非布韦最初的零售价是每片1000美元，这在国际上引发了争议。)研究人员将其同能使被称为NS5a的病毒蛋白受损的雷迪帕韦或达卡他韦结合。为完成这种鸡尾酒疗法，研究人员从两种HCV蛋白酶抑制剂——西米普韦或阿那匹韦中选择一种加入。

　　这些药物由3家不同的大型制药公司生产。Schinazi断言，为保护市场，它们会抗拒彼此间进行合作。“我想向这些公司证实，它们早应在很久之前开展这项研究了。”Schinazi帮助支付了研究中使用的药物费用。“当你把最好的药物组合在一起，当然会得到令人难以置信的结果。”

　　为获得这些结果，研究人员有目的地寻找“挂在最下面的果实”，而香港便是一个理想的试验地点。HCV有6种不同的基因型，后者则又被分成各种亚型。在中国，最流行的是1b基因型，它比任何其他基因型更容易对药物治疗作出反应，此前研究表明，8周的索非布韦和雷迪帕韦治疗能治愈几乎每一位患者。大型研究也发现，84%的中国HCV患者拥有一个免疫基因的变种(在学术上被称为IL28b cc)。它会带来针对病毒的强烈自发性攻击，从而为中国患者在接受有效治疗时提供了优势。

　　不过，Nelson表示此项研究“很好地证实了构想”，但他怀疑这种3周治疗方案是否适用于全球应对HCV。尽管据估测1基因型占到全球所有感染者的46%左右，但大多数美国人拥有更难治疗的1a亚型。全球约22%的感染者拥有3基因型，而它同样比1b更难治愈。Nelson认为，在理想状况下，一种标准治疗方案应当在对抗所有基因型上发挥作用，而无须测试最初的反应，也不用顾及肝硬化的状态。

　　11月是全球肺癌关注月，国际肺癌研究协会发布的《2015年肺癌情况简报》显示：肺癌是全球癌症死亡的主要原因，每年160万人死于肺癌，死亡人数已超过因乳腺癌、结肠癌和前列腺癌发病死亡人数的总和。

　　在第七届中德肺癌论坛(CGLCF)上，论坛组织者同济大学医学院肿瘤研究所所长、肿瘤学系主任、上海市肺科医院肿瘤科主任周彩存教授和CSCO理事长、广东省肺癌研究所所长吴一龙教授共同强调：“肺癌治疗已进入精准化时代，对于存在EGFR外显子19缺失的晚期非小细胞肺癌患者，在中国存在较高的比例，新一代肺癌靶向治疗新药可延长上述基因突变患者的生命近一年以上，如何缩短‘救命药’的审批流程，满足临床治疗需求，挽救更多患者生命是亟待解决的问题。”

　　周彩存教授介绍：“在我国，非小细胞肺癌患者较多，占到肺癌总发病人数的85% ，在这些患者中，EGFR外显子19缺失是最常见的基因突变类型，阿法替尼是首次作为一线治疗，被证实可为EGFR突变外显子Del19 缺失的患者带来总体生存受益的靶向治疗药物。阿法替尼会与EGFR受体不可逆结合，永久关闭癌细胞赖以生存的信号传导通道，使癌细胞不能生长、繁殖，从而起到治疗癌症的作用。”

　　如何从数量庞大的非小细胞肺癌患者中找出那些需要而且能够通过靶向药物治疗的病例?基因检测。研究显示，对于非小细胞肺癌患者，如果不加筛选而使用靶向治疗，有效率仅为30%，如果通过EGFR基因检测结果来筛选患者，靶向治疗的有效性将提高到70%以上。

　　基因检测已经成为肺癌诊断和精准治疗的基础，目前ASCO、ESMO、NCCN等权威机均建议通过EGFR基因突变检测来确定肺癌患者适合的治疗药物。中国指南也推荐：所有诊断为肺腺癌和含有腺癌成分的非小细胞肺癌患者都要进行EGFR基因检测，以明确具体的基因突变类型 ，“先检测，后治疗”已经成为肺癌临床诊疗规范。

　　周彩存教授指出：“在我国，部分医生对基因检测的重要性认知不足，加上患者和家属不了解基因检测的作用，肺癌患者基因检测的比率偏低，直接影响到临床治疗效果。因此，加强医生和患者对基因检测的接受程度，是提高治疗效果的关键步骤。”

　　如今，肺癌患者的用药矛盾已从过去的没有药变为能不能及时用上药，面对我国新药上市晚、时间长的现状，今年11月11日发布的《国家食品药品监督管理总局关于药品注册审评审批若干政策的公告》，明确指出：加快审批防治艾滋病、恶性肿瘤、重大传染病、罕见病等疾病的创新药，对于使用先进技术、创新治疗手段、具有明显治疗优势的临床急需用药注册申请，实行单独排队，加快审评审批。

　　在此政策指导下，我国对于突破性新药的审批进程正在加快。吴一龙教授算了一本帐，“非小细胞肺癌占肺癌的85%，但是这85%的非小细胞肺癌患者中大约有一半的人诊断时已是晚期。把这两个数字算下来，60万乘以85%，那就是51万，一半的病人是晚期，也就意味着每年在中国有20多万的肺癌患者是晚期，这个数量非常巨大。如果这20多万的晚期病人里按照刚才周教授讲的一半会发生突变，那么就是说，可以用新型靶向药治疗的肺癌病人约10万，所以对新药物的需求量非常大。目前，一小部分晚期肺癌患者为了得到“救命药”通常会到香港、台湾等地购买阿法替尼等新药。”

　　吴一龙教授强调：“但是在中国要把药物推向上市，我们走的路要比国外的艰苦很多。我们希望对突破性靶向治疗药物，能够开通绿色审批通道，缩短审批流程，加快上市进程，让患者尽可能早一天用上救命药，争取更多时间去完成他们的心愿。”

　　在回答医脉通关于肺癌领域的新药审批过程中遇到的瓶颈和阻力问题时，吴一龙教授认为，最大的阻力来自于我们制定的法规远远落后于社会的发展。

　　“比如说我们过去制定的药物审批，包括申报，是基于没有靶向药物的时代。但是到了今天精准医学时代，整个的研究方法、出现的效果和过去完全不同，但是我们还固守原来的那套东西，那当然它就是落后的。

　　第二个问题，过去我们门槛放得太低了，如果门槛提高了，严格地告诉你如果数据造谣、医生造假、药物公司造假的话，就要处罚，要坐牢，有这么严格的门槛的话，这个问题就迎刃而解了。

　　既有我们过去政策法规落后的问题，也有在审批过程中门槛过低的问题，也有中国急于求成、没有长久的质量控制的问题，各种因素都在一起，现在这一刀砍下去，我觉得现在没有任何一家医院敢说我临床的数据是敢造假的，院长都可能要跟着一起坐牢，这是非常严格的。如果一个药厂随便报一个药物上去说我是创新药，如果不是的话，你三年不能申报，那你不是要倒闭了吗?这么严格的情况下，我想情况会有很大的改善。所以我非常赞成，也非常欣赏我们中国的这一系列举措。”