GEN 药物基因学的新格局

　　药物遗传学(pharmacogenetics)是药理学与遗传学相结合的边缘学科，研究遗传因素对药物代谢的影响，特别是遗传因素引起的异常药物反应。药物遗传学的研究丰富了人类遗传学的内容，对临床医学有重要意义。

　　古往今来关于同病异治，遗传药理学和药物基因组学等多方面的研究已经证实了遗传差异与化疗药物的敏感性有关。采用基因分析可以为医生提供有力的证据和信息，在实施治疗方案时，医生可选择对患者最有效的药物治疗方案，不仅提高了疗效，还可以降低化疗的毒副作用，提高患者的生存质量。

　　几十年来，基因分型已经作为基因组成和药理效率相关性研究的基本方法;此外，基因分型还在一定程度上决定了患者在何时使用何种药物疗法以及剂量的配比。

　　如果基因分型结果被广泛采用，将不得不克服一些障碍，尤其是化验和报告延迟期间带来的变化，使得难以及时将基因型转化为具体行动的困难性，这或缺乏经济和/或临床价值。不过，幸运的是，技术进步和遗传信息的可及性将显著改变药物基因学的应用前景。

　　任何药物治疗的疗效取决于很多因素，最常见的是吸收的药代动力学参数、分布、代谢和排泄(统称“ADME”)等。这些因素结合起来，决定了患者是否需要增加或减少剂量，或是能否使用该种疗法;此外这些因素可以确定病人在联合用药药物之间的相互作用。

　　基因型变异

　　本文简要调查基因型的多样性在提供一种基因分型内在复杂性的作用，特定的基因型变异的详细描述已经超出了本文的范围。以最高度多态基因——人类白细胞抗原(HLA)基因为例，目前已经有超过3600 HLA二类等位基因已被描述。已有超过50种人类细胞色素P450(CYPs)被鉴定，且大多数具有几种单核苷酸多态性(SNPs)，目前CYP2D6已有超过100种被鉴定具有单核苷酸多态性。这些具有特性的位点经过组合被翻译成明星等位基因多态性，用来预测治疗的效果反应。

　　正如所预期的那样，任何单个酶可以代谢多种药物，大多数药物可以被多个代谢酶;药物可以抑制代谢酶，代谢酶可以将高活性化合物转化为活性代谢物从而刺激药物发挥反应。一般来说，临床上酶的功能活性的变化可以将患者分为极差、中等和超速代谢等类型。

　　FDA已经批准了包括含有药物基因组学信息标签的166种药物，其中包括基于生物标志物的特定反应。 大多数药物的基因学分析目前作为实验室检验科项目(LDTs);因此，对于任何一个给定的靶标，都有在特定变体上具有广泛的报告。 如上所述，CYP2D6有超过100个可鉴别的SNPs。

　　从历史上看，过去大多数的基因检测是采用多重聚合酶链反应(PCR)方法，去鉴别基因分型的成本/精力与做一个panel耗费的成本大致相同。此外，由于一些功能性变异缘自拷贝数变化，因此可能需要多个检测(例如：拷贝数的定量PCR拷贝数加上PCR基因分型)。

　　有更好的方法吗?近日，微阵列技术为基因型和拷贝数的更完整分析带来可能性，这既能同时检测多个基因减少成本，还能增加药物基因组学的效率。 例如，Affymetrix(昂飞芯片)公司的DMET Axiom Assay可以在单个试验中，从900个基因拷贝数里分析超过4000个基因分型。

　　从监管的角度来看，实验室使用不同的技术来生成遗传药理学将导致FDA难以定义这些装置设备。不过由于微阵列芯片可以多次提供基因型和拷贝数、且成本低，能满足临床分析和有效性的多重好处或将加速FDA对该项技术的审批。

　　此外，例如年龄、种族、身体质量指数和性别等参数在某些特定情况下也会影响药物动力学。建立指导方针可以协助医生使用药物基因学信息选择相应疗法。目前在美国是临床药物基因学实践联盟(CPIC)主导围绕特定基因以及特定的药物提供指导方针。

　　先发制人的基因分型

　　在大多数情况下，医生需要立即做出处理决定，而不能等待基因型的结果。 显而易见，为解决这一痛点，我们必须制定先发制人的基因分型的解决方案。目前美国梅奥诊所、西奈山医院、St. Jude儿童研究医院、佛罗里达大学和弗罗医院和范德比尔特大学医学中心转化药物基因组学项目计划的一部分。

　　先发制人的基因分型需要广泛的部署，电子健康记录信息(EHRs)需要更新，以便于复杂基因分型数据的检索、存储和报告。 此外，还将需要能够提供针对特定的药物的star alleles等翻译复杂基因分型数据的等位基因、替代药物剂量指南或建议，以指导方针和其他支持信息的关联。

　　目前最复杂的电子医疗纪录也仅考虑到影响药物剂量的EHR信息，如病人的种族、体重、性别、和其他药物。因此先发制人的基因分型趋势将显著改变这一格局。一方面，目前医疗保健机构越来越认可医学信息官这一角色;另一方面，科技巨头谷歌和苹果等高收入公司已经将医学信息学和大规模的基因/遗传分析作为加速发展的领域。

　　第三方支付者一般不愿支付药物基因学测试的费用，这或将成为遗传药理学的主要障碍。在美国，目前主要靠政府或者非盈利性机构引导，最为著名的是“百万退伍老兵计划”，旨在挖掘糖尿病中二甲双胍与肾脏疾病之间的药物基因学关联。

　　未来的视角

　　药物基因学纳入医疗保健的步伐受多个因素影响，包括基因分型成本的降低，医学信息基础设施的安装，消费者对个人基因信息的需求增加等。在这些因素会相互加强下，先发制人的基因分型结果将成为未来医学发展的常态，而不是例外。

　　随着这一趋势加快，基因分型技术的进步，特别是低成本、再现性高的高密度基因分型和医学信息学将成为现实，基因分型数据与其他额外相关信息的增加，将会导致更多和更精确的处理算法出现，即医学生态圈里一个良性循环的开始出现。

　　在临床试验中，利用伴随诊断来指导治疗，可鉴定出最有可能响应特定疗法的患者群体，从而改善治疗反应。这些检测不仅能指示分子靶点的存在，还能提示治疗的脱靶效应，预测与药物相关的毒性和副作用。

　　伴随诊断(Companion diagnostics，CDx)是指体外诊断的设备或成像工具，能够为相应治疗产品的安全性和有效性提供重要的信息。如今，伴随诊断已成为肿瘤学家不可或缺的工具。因此，分析师预计，全球伴随诊断市场到2019年有望达到87.3亿美元。

　　在临床试验中，利用伴随诊断来指导治疗，可鉴定出最有可能响应特定疗法的患者群体，从而改善治疗反应。这些检测不仅能指示分子靶点的存在，还能提示治疗的脱靶效应，预测与药物相关的毒性和副作用。

　　对于制药公司而言，在药物开发的过程中使用伴随诊断可以提高药物的成功率。之前，一项研究曾经调查了1998­2012年间非小细胞肺癌药物开发过程中临床试验失败风险。研究人员分析了199种药物化合物的676个临床试验。

　　数据显示，III期临床试验的失败是药物获批的最大障碍，其总体成功率只有28%。不过，在生物标志物指导的试验中，成功率达到62%。研究人员通过数据分析得出结论，在III期药物开发过程中使用伴随诊断检测可明显提高临床成功的机会。

　　监管考虑

　　据美国FDA肿瘤治疗产品部门的监管专员Patricia Keegen博士介绍，如果新药物作用于特定的基因或生物学靶点，但这个靶点只存在于部分患者体内，那么FDA需要伴随诊断检测。这种检测能够确定哪些个体将受益于治疗，而哪些患者无法受益，甚至可能受到伤害。FDA将伴随诊断划到III类设备，需要最严格的医疗器械审批程序。

　　制药公司与诊断公司之间的紧密合作已经推动一些药物和伴随诊断同时获得FDA批准。目前，市场上一些主要的检测开发商包括罗氏诊断、雅培、安捷伦、QIAGEN、赛默飞世尔科技以及Myriad Genetics。

　　不过，基于NGS的检测还未被批准用于癌症的伴随诊断。所有已批准的检测包括PCR检测、免疫组化和原位杂交技术。尽管FDA已批准Illumina的MiSeqDx测序仪用于囊性纤维化的筛查和诊断，“但将NGS用于靶向肿瘤药物还必须克服多个挑战，”DAKO顾问Jan Trøst Jørgensen评论道。

　　Illumina的MiSeqDx平台、两种囊性纤维化检测以及一个文库制备试剂盒已经获得FDA的上市前许可(premarket clearance)。这标志着新一代测序系统首次获得FDA的批准。不过，FDA对MiSeqDx 仪器平台的审查采用de novo classification process，遵循的是新型低中度风险的医疗器械的审批程序。

　　Jørgensen博士进一步指出：“我们的靶向药物开发已经逐渐从‘一个生物标志物：一种药物’的场景转移到更加综合的方法，有着多个生物标志物和药物。这种‘新模式’将为在临床中引入多重策略铺平道路，包括基因表达芯片和新一代测序。”

　　Illumina认为，NGS代表了理想的方案，将肿瘤分析的模式从一系列单基因检测转变到多分析物的方法，带来精确的肿瘤学。Illumina已经与一些制药公司结成了伙伴关系，以开发一种基于NGS的通用型肿瘤检测系统。合作对象包括阿斯利康、杨森、赛诺菲和默克雪兰诺。他们试图重新定义肿瘤的伴随诊断，重点是开发靶向治疗临床试验所用的系统，以便推出一个多基因产品，用于疗法的选择。

　　2014年1月份，Illumina和Amgen宣布，他们将合作开发基于NGS的伴随诊断，针对结直肠癌抗体Vectibix(帕尼单抗)。Illumina将在MiSeqDx仪器上开发伴随诊断。Vectibix是一种抑制EGFR的单克隆抗体，不建议用于带有KRAS突变或KRAS状态未知的转移性结直肠癌患者。Illumina表示，对于那些考虑用Vectibix治疗的患者，美国FDA尚未批准伴随诊断检测，以评估KRAS的突变状态。Illumina希望获得美国和欧洲监管部门的批准。Illumina和Amgen将验证检测平台，而Illumina将推出商业化产品。

　　治疗选择

　　Foundation Medicine表示，它的癌症基因组鉴定方法将帮助医生发现那些驱动癌症生长的改变，并确定靶向治疗方案。它的第一个临床产品，FoundationOne，拷问315个癌基因的完整编码序列，以及28个在实体瘤中经常发生重排和改变的基因中的内含子。

　　这些基因经过深度测序，以确定相关的可行动体细胞改变，包括单碱基改变，插入缺失、拷贝数改变以及基因融合。测序所产生的基因组图谱与癌症治疗选择工具互补，将每位患者与靶向疗法和临床试验相匹配，以扩展治疗方案。

　　随着Foundation Medicine的NGS分析被越来越多地应用，最近的临床报道也举例说明，FoundationOne检测所实现的全面基因组图谱分析带来了诊断再分类，使靶向药物治疗有了激动人心的临床反应。在一些报道中，NGS发现了其他方法不可能发现的改变。

　　TRK融合癌症2015年7月，科罗拉多大学癌症中心和Loxo Oncology在《Cancer Discovery》在线版上发表了一篇研究简报，介绍了第一名原肌球蛋白受体激酶(TRK)融合癌症的患者登记参加LOXO­101 I期临床试验。LOXO­101是一种口服的TRK激酶抑制剂，仅适用于TRK受体家族。

　　尽管作者表示TRK融合很少发生，但它们却存在于多种肿瘤组织中。研究称，一名晚期软组织肉瘤的患者已经全面转移到肺部。医生将患者的肿瘤标本提交给Foundation Medicine，以便利用FoundationOne Heme进行全面的基因组图谱分析。结果发现她带有TRK基因融合。患者于2015年3月参加LOXO­101的I期临床试验。经过四个月的治疗，CT扫描显示最大的肿瘤几乎完全消失。

　　FDA负责个性化医疗的官员Elizabeth Mansfield博士表示，关于肿瘤生物学的新知识的快速积累以及诊断技术的快速演化正在挑战FDA，使其不断重新定义对伴随诊断的看法。如此看来，诊断检测的合并似乎是不可避免的，以通过单个或少量检测来获得治疗所需的所有信息。这是否意味着伴随诊断检测将融合NGS测序，让我们拭目以待吧。