2015神经病学总结之神经肌肉退行性疾病

　　无论是发病机制还是治疗手段，肌萎缩侧索硬化(ALS)都是一种难以捉摸的疾病。这种疾病的异质性对于人们开发有效疗法造成了阻碍，但也因此道出了根据每名患者的情况进行个体化治疗的需求。

　　遗传学和细胞生物学方面的研究进展已经阐明了一些公认的关键致病机制，对于未来的疾病修饰治疗开启了一扇美好的窗户。关于ALS这一疾病遗传原因方面的知识景观正在迅速丰富，并且在2015年，一些新的基因，如CHCHD10、NEK1和TBK1纷纷在舞台上登场。

　　其中，TBK1看上去尤其有趣，既考虑了用于识别ALS的GWAS(全基因组关联研究)新两步法，又提示了可能的机制。Cirulli等人[1]对2869名白人ALS患者和6405名对照组进行了全外显子组测序。TBK1与这一疾病相关，加之几个基因已被证实与ALS存在关联(分别为SOD1、VCP、TARDBP)，确定了这一研究的质量。TBK1编码TANK结合激酶1，是一种参与自噬和炎症的蛋白质，已提出两种关于ALS的致病机制。有趣的是，TANK结合激酶1与视神经病变诱导基因和P62结合并磷酸化，两种蛋白质分别由ALS相关基因OPTN和SQSTM1编码，并且似乎是沉积体途径的一个重要组成部分，为清除病理性核蛋白夹杂物所必需。TBK1基因突变的患者存在不同表型，包括单纯运动ALS、额颞叶痴呆(FTD)，以及ALS-FTD。

　　解开ALS潜在的分子机制另一项重要的步骤，是在两个独立的核转运缺陷组中，鉴定了C9ORF72基因第一内含子中携带有GGGGCC(G4C2)六核苷酸重复扩张。这种遗传缺陷在50%的家族性ALS和5%的散发型ALS中可见。Zhang等人[2]及Freibaun等人[3]鉴定了RanGAP，一种在果蝇模型中与G4C2相互作用的蛋白质，作为核浆转运的调节关键，作用于核孔的外部水平。RanGAP的核转运在C9ORF72重复扩张的果蝇模型中被修改，并已成功通过反义寡核苷酸治疗获救。这种新型致病机制为ALS的治疗提供了一个充满希望的新途径。

　　神经肌肉退行性疾病的致病机制和推定治疗途径鉴定方面的进一步进展预计将来自RNA转录调控的分析。RNA加工机制的改变引起多种疾病的发生，包括神经变性和线粒体疾病。由TARDBP基因突变造成的ALS和脊髓肌肉萎缩1型和2型是与RNA剪切改变有关的疾病例子。RNA剪切的改变在允许单个基因的多种蛋白质进行编码方面扮演了重要的组成部分。蛋白质组不断扩大的这种机制具有巨大的生物影响和高水平的复杂性。

　　Xiong等人[4]使用原始机器学习生物信息学的方法，发现超过2万个单核苷酸变异(SNV)位点，包括错义、无义、甚至是同义SNV，可以调节细胞-特异mRNA的外显子数目。作者成功地证明了他们的新型脊髓肌肉萎缩计算模型，是童年第二个最常见的常染色体隐性遗传病和婴儿期死亡的主要原因之一。这一可靠的预测模型通过对新的致病性RNA剪切改变的鉴定，扩展了全基因组关联研究的潜力。

　　蛋白质合成和降解之间平衡的改变导致错误折叠的蛋白聚集体在细胞内积累及清除机制失效，这是在ALS和腓骨肌萎缩神经病变中出现的机制。内质网应激在通过折叠蛋白反应的活化调节蛋白质稳态方面具有关键作用。针对错误折叠蛋白积累的一线适应性反应为真核翻译起始因子2(eIF2a)的磷酸化，导致蛋白质合成减少。这种自我限制响应的增强对于抢救错误折叠蛋白积累的细胞十分重要。

　　Das等人[5]的研究证实，sephin1选择性结合并抑制eIF2a磷酸酶的调节亚基，在超氧化物歧化酶1相关ALS和髓鞘蛋白0相关腓骨肌萎缩(CMT1B)的转基因小鼠模型中，安全地防止了分子、形态和运动功能障碍。这些发现同时提供了ALS和CMT1B疾病修饰治疗的特定基础，为与错误折叠蛋白的积累有关的多种疾病治疗开启了新的道路。

　　肚脐贴蛤蟆皮治肿瘤?烫伤后敷面粉?拍打人体排污口可“排毒”?每天一片阿司匹林能防中风?盐水洗鼻防治鼻炎?刷爆朋友圈的偏方，老一辈最爱转发，点赞无数，让不少本来不相信的网友被洗脑。小编盘点刷爆朋友圈的那些不靠谱的偏方，为你鉴别真伪提供参考。

　　肚脐贴蛤蟆皮治肿瘤?

　　朋友圈传言：朋友圈里传出一则治癌偏方，拿整张的癞蛤蟆皮晒干，然后用鸡蛋清贴在自己的肚脐上，可以吞噬肿瘤细胞。原理嘛，就是“以毒攻毒”。

　　案例：贴了几天，杭州市55岁的刘阿姨感觉全身都红肿，痒了起来，后来，就越来越不对劲了。刘阿姨整张脸都肿了起来，眼睛成了一条缝，背上和腋下出了一片疹子，皮肤奇痒难忍。敷出重症皮炎，弄不好要丢性命。

　　辟谣：医院肿瘤科主任表示，不要在不了解药性的情况下滥用药，否则可能会出现毒副作用或加重病情，甚至危及生命。

　　烫伤后敷面粉?

　　朋友圈传言：烫伤后将伤口处放进面粉里，十分钟后取出，不会出现灼伤的红印或水泡，且冷面粉比常温面粉效果更佳。

　　案例：除了面粉治疗法，网友对于如何治疗烫伤，还有各种千奇百怪的偏方。

　　辟谣：医院烧伤整形科主任表示，烫伤后敷面粉的说法毫无道理。皮肤被烧伤或烫伤后，应该及时进行冷疗带走热力，面粉的储热量很小，无法有效吸收热量，起不到冷疗的作用。最直接的方法是用冷水冲，在夏天要持续冲40分钟以上，冬天要20分钟。

　　拍打人体排污口可“排毒”?

　　朋友圈传言：一则题为“拍打人体排污口，为身体排毒”的帖子在微信朋友圈频频被转发。文中称人体有3个“排污口”：腋窝、肘窝、膝窝。经常拍打按揉，可排毒去火，让人少生病甚至不生病。

　　案例：据50岁的魏淑敏说，她在朋友圈看到那个帖子后，每天拍打肘窝3次，每次5分钟，但是连续拍打了三天并没有什么效果，她又继续坚持拍打了三天。肘窝却开始出现青紫肿痛。后被医院确诊为皮下毛细血管破损导致淤血，医生告诉她，如果继续拍打下去，会引起其他并发症，后果十分危险。

　　辟谣：医生说，人体主要通过流汗、流泪、咳痰、大小便等方式将体内毒素排出。适当拍打腋窝、肘窝和膝窝可以促进血液循环，但并没有排毒的效果。

　　每天一片阿司匹林能防中风?

　　朋友圈传言：血压高容易导致中风，服用阿司匹林能预防。