预防癌症健康生活方式比你想象的更重要

　　据2015年5月19日发表在JAMA Oncol上的一篇针对美国非西班牙裔人群的前瞻性队列研究结果，采取健康的生活方式可能会预防大量的癌症发生，减少癌症死亡。

　　哈佛医学院、哈佛T.H. Chan公共卫生学院营养和流行病学教授Edward Giovannucci等在文中写道：“流行病学研究确定了一些增加癌症风险的生活方式因素，比如吸烟、饮用酒精、肥胖和不进行身体锻炼。然而，近期的一项研究发现给定组织中干细胞分裂的数目和一生中癌症风险具有高度相关性，这一发现对现有认知发起了挑战。”

　　这项发表在Science上的研究结果似乎表明，只有三分之一的癌症归因于生活方式因素或遗传倾向。所有其它癌症归因于随机突变，或“坏运气”。

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　　针对这一说法，Giovannucci试图估计美国非西班牙裔白人可以通过生活方式改变来预防的癌症发生和死亡比例。

　　他们分析了来自护士健康研究、健康专业人士随访研究及国家癌症统计的癌症和生活方式数据，前瞻性的评估了生活方式因素和癌症发生、死亡的相关性。

　　这项研究纳入了除皮肤癌、脑癌、淋巴瘤、血液恶性肿瘤和非致死性的前列腺恶性肿瘤外的所有癌症。

　　研究人员认定健康生活方式模式为从不吸烟或既往吸烟少于5包年;戒酒或适度饮酒(女性每天0-1份酒量，男性每天1-2份酒量);BMI在18.5以上但低于27.5;每周身体活动至少为75分钟高强度锻炼或150分钟中等强度锻炼。

　　研究人员共纳入了89,571位女性和46,339位男性的数据。满足所有健康生活方式类型的参与者(女性，n = 16,531男性，n = 11,731)构成了风险最低组;剩下的参与者(女性，n= 73,040;男性，n = 34,608)为高风险组。

　　研究人员通过对比低风险和高风险组之间的总癌症和主要癌症的发生和死亡，计算了人群归因风险(PAR)。

　　低风险组和高风险组中每100,000人中总癌症发生分别为女性463 vs. 618，男性283 vs. 425。这些数据相当于女性的总癌症发生PAR为25%(95% CI, 21-29)，男性为33% (95% CI, 28-38)。男性癌症死亡PAR为44%(95% CI, 39-48)，女性为48%(95% CI, 44-53)。

　　癌症发生率有最高PAR的癌症类型为肺癌(女性，82%;男性，78%)，其次为结直肠癌(女性29%;男性，20%)，胰腺癌(女性, 30%; 男性, 29%)，膀胱癌(女性, 36%; 男性, 44%)，肾癌(女性, 36%; 男性, 4%)，口腔癌和口咽癌(女性, 16%;男性, 38%)，肝癌(女性, 27%; 男性, 32%)和食管癌(女性, 62%; 男性, 66%)。

　　癌症死亡PAR与癌症发生PAR类似，不同的是乳腺癌(12%)、子宫内膜癌(49%)、男性肾癌(48%)和口腔癌及口咽癌具有更高的死亡PAR(女性, 75%; 男性, 57%)。

　　研究人员还评估了国家水平的PAR，将低风险组与一般非西班牙裔美国白人人群对比。结果得到了更高的PAR，比如乳腺癌(发生率, 15%; 死亡率, 45%)和结直肠癌(发生率，50%;死亡率, 60%)。

　　该研究的局限在于只纳入了非西班牙裔白人数据，并且健康护理专业人士研究可能引入潜在偏差，因为这一人群可能比一般人群的健康意识更强。

　　作者表示：“这些研究强调生活方式因素对于癌症风险起到主导作用。因此，对癌症的首要预防仍然应该作为癌症控制的优先手段。”

　　华盛顿大学医学院公共健康研究所副主任Graham A. Colditz在随刊评论中表示：“我们目前的挑战是如何对该发现做出回应。在社会层面，我们需要避免由偶然性驱动所有癌症风险或需要新医学发现来抗击癌症带来的时间耽搁，相反，我们必须抓住机会实施有效的预防策略、改变我们的生活方式，来减少癌症负担。”

　　据世界卫生组织2015年的统计数据，心血管疾病是全球的头号死因，估计在2012年有1750万人死于心血管疾病，占全球死亡总数的31%。这些死者中，估计740万人死于冠心病，670万人死于中风。

　　由于市场的治疗需求巨大，众多的药企都在开展心血管疾病药物的研发。5月18日，制药巨头安进(Amgen)全资收购的子公司deCODE genetics，在医学四大期刊之一的《新英格兰医学杂志》发表文章，宣称他们找到了保护心脏的罕见基因突变。携带该基因突变的人，患冠心病的风险降低35%(1)。这可是有史以来发现的降低冠心病风险最大的基因变异。

　　deCODE公布的这个好消息，让东家安进兴奋不已，毕竟deCODE是安进在2012年用4.15亿美元收过来的。现在看来，3年前的那场豪赌，极有可能给安进带来意想不到的收益。

　　deCODE成立于1996年，总部位于冰岛首都Reykjavik，是一家全球领先的人类遗传学研究与分析公司，它主要是分析和研究基因组和疾病易感性之间关联性。到目前为止，deCODE已经在基因组中发现了几十个与癌症或心血管疾病相关的危险遗传因素。

　　2012年底，为了能够准确找到疾病靶点的相关分子，加快药物研发和临床试验进度，安进斥巨资将deCODE收入囊中。整个收购过程由2002年入职的研发主管Sean Harper领衔完成。Harper进入安进后，加大了研发投入力度，每年在研发上的投入高达40亿美元。但是由于一直没有产出，Harper的这种冒进的赌博行为受到华尔街的质疑。收购deCODE也是在这期间完成的。不过，现在Harper可以拍拍胸脯，自豪的说，发现这样的基因与疾病的关系，我们三年前就是这么想的。

　　实际上，不仅仅安进是这样想的，其他很多公司都有这样的想法。就拿最著名的23andMe来说，当然由于23andMe体量巨大，已经没人能够吞下它。但是跟它合作的药企也有不少。例如，2015年初，23andMe先宣布与生物技术公司Genentech(被罗氏收购)合作，对帕金森病患者的基因组测序数据进行分析;仅过一周，它又宣布与辉瑞合作，辉瑞将研究23andMe的5000名狼疮患者的数据，以进一步了解狼疮基因。当然还有很多其他案例。

　　与23andMe的SNP分析不同，deCODE的研究是在全基因组数据的基础上开展的。在成立的十余年时间里，deCODE已经建立了一个巨大的数据库，里面包含冰岛人民的基因组数据和健康数据。

　　据悉deCODE的数据库是目前世界上最有价值的几个数据库之一。因为大部分冰岛居民是欧洲中世纪期间迁居此地的一小撮人的后代。遗传学上的『奠基者效应』，使一些罕见的基因变异在此处变得易于分析。

　　本研究的负责人、deCODE的CEO Kari Stefansson

　　deCODE先对2636名冰岛居民做了全基因组测序，从中发现了2530万个变异。他们随后将这2530万个变异输入到近40万在世以及去世居民的基因组数据库中。通过各种复杂的分析统计。他们发现ASGR1功能性失活(基因缺失一段)的人群，患冠心病的风险竟降低了35%左右。携带这种ASGR1突变的人占到冰岛总人数的0.83%左右(其他地区居民的携带率可能没这么高)。再对冰岛居民的医疗记录做进一步的分析发现，携带这种ASGR1突变的居民平均寿命要长1.5年。

　　随后，deCODE团队又在荷兰、丹麦、德国、新西兰、英国和美国的共计30万人的数据中做了验证，成功的验证了他们的结论。尽管目前还不清楚ASGR1在降低冠心病发病率的过程中，作用机制究竟如何，但是他们发现抑制ASGR1基因的表达可以降低非高密度脂蛋白胆固醇的水平，并达到预防冠心病的效果。

　　deCODE能在今天公布研究成果，表明安进已经成功开发出了针对ASGR1的候选药物。毕竟具有自然属性的基因是不能申请专利的。Harper表示，由于deCODE的研究成果，安进的药物研发速度至少缩短了18个月。另外，由于deCODE可以通过基因组信息，分析患者对药物的反应，例如，deCODE的研究人员发现携带ASGR1功能缺失性突变的人没有表现出任何异常。因此，由于这种可预见性，deCODE还会缩短安进新药的临床试验时间。

　　然而，如何将研究成果上的巨大成功转化成商业上的成功，仍旧有很多路需要走。目前治疗冠心病时，大部分患者还是依靠他汀类药物。然而仍旧有近400万患者表现出他汀不耐受。去年，FDA批准了安进的PCSK9基因抑制剂Repatha上市。但是，由于价格高昂，保险公司拒绝支付，因此销量并不好。

　　因此，面对ASGR1这个新靶点的时候，安进开发的新药不仅要降低血脂，还要降低价格。目前还不清楚deCODE的研究成果能降低多少新药研发成本。但是，deCODE的研究成果的用处是多样的。它不仅可以发现新药的靶点，还可以预计哪些药物无效，可以避免不必要的开支。这就意味着deCODE还可以帮助安进节省很多隐形的研发成本。一种全新的发现新药模式悄然开启。

　　最后，就让我们静静地等待安进的临床研究结果吧。对了，已经做过全基因组测序的朋友，别忘了去自己的数据库里检索一下。