经典的概念认为,自然流产连续发生3次或3次以上者,称习惯性流产(habitual abortion)或反复性自然流产(recurrent or repetitive spontaneous abortion,RSA)。临床观察,连续自然流产3次的RSA的发病率为0.4-1.0%。近年研究显示,自然流产发病率远高于原先统计的15%,加之隐性流产(occult abortion)概念的引入,目前比较一致的看法:自然流产的发病率为50-60%。所以,RSA的实际发病率高于上述数字。
一. 病因
(一)解剖因素:约12-15%的RSA妇女有子宫畸形,其中以纵膈子宫、宫颈机能不全最常见,且流产多发生于孕中期。
(二)内分泌因素:占10-20%,如黄体功能不全、多囊卵巢综合征、高泌乳素血症、甲状腺疾病和糖尿病等,其中以黄体功能不全最常见。
(三)遗传因素:约3-8%的RSA夫妇有染色体异常,除染色体异常外,基因异常也是导致RSA的重要因素。
(四)免疫学因素:约40%的RSA与免疫异常有关,以早孕流产较多见。
1、HLA与RSA:实验研究显示,HLA可能是RSA 免疫学基础,其引起流产的可能机理:(1)在小鼠,有一致死基因与H-2复合体(即小鼠的MHC)密切连锁,这个基因的纯合子可引起胚胎发育障碍甚至死亡。推测人类该致死基因可能与DR基因连锁,当DR基因纯合子形成时,致死基因也成为纯合子,从而引起早期流产。(2)HLA抗体在正常妊娠中起促进抗体的作用,RSA夫妇的DR抗原相容性高,DR抗体产生少,致使胎儿易受母体细胞免疫应答攻击。同样,由于母儿间HLA抗原的相容性,故不易形成免疫耐受,因而易发生母体免疫系统排斥胎儿的反应。
2、滋养层细胞抗原与RSA:大量实验证明,合体滋养层细胞膜表面不表达HLA,而存在大量滋养层抗原(trophoblast antigen,TA),其抗血清能与淋巴细胞发生交叉反应,称为滋养层——淋巴细胞交叉反应抗原(trophoblast-lymphocyte cross reaction antigen,TLX)TLX刺激母体产生禁闭性抗体,该抗体可与TA结合,使TA不能刺激母体免疫,并诱导产生细胞毒性淋巴细胞反应。RSA夫妇配偶间TLX相同,故不能激发必要的免疫反应,产生保护性封闭性抗体。
3、血型抗体系统与RSA:分为ABO、Rh、P等血型抗原系统。实验证明,上述各血型系统母儿血型不合均可导致早期流产。
4、抗磷脂抗体与RSA:抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody,APA)是一组自身免疫性抗体,包括狼疮抗凝抗体及抗心磷脂抗体。研究表明,抗磷脂抗体与RSA间有很强的相关性,是阳性者RSA发生率高达66-89%。APA引起RSA的机理尚不清楚。
5、抗核抗体、抗甲状腺抗体与RSA:RSA妇女抗核抗体(antinuclear antibody, ANA)滴度明显高于无RSA者,当ANA滴度≥1:40,即可引起RSA。抗甲状腺抗体(antithyroid antibody)阳性RSA的发生率为17%,且无明显甲状腺疾病,这种抗体引发RSA的机理尚不清楚。
6、抗精子抗体与RSA:RSA者抗精子抗体阳性率达50%以上,且随流产次数增加,阳性率增加5次流产时为100%。抗精子抗体引起流产的机理为:①抗体与进入输卵管内的精子或受精卵结合,使之沉积。②抗精子抗体活化巨噬细胞,对配子和胚胎产生毒性作用;③滋养层可能与精子有共同的抗原特性,抗精子抗体可直接损伤滋养层。
7、封闭抗体缺乏与RSA:在人类研究中发现,正常孕妇的血清中存在一种抗配偶淋巴细胞的特异性IgG抗体,可抑制混合淋巴细胞反应,封闭母体淋巴细胞对滋养层的细胞毒作用。有研究提示这种封闭因子很可能是抗HLA类抗体,通过遮盖配偶的HLA抗原决定覆在淋巴细胞上的表达,对胎儿起保护作用。RSA妇女缺乏特异性封闭抗体。
8、抑制细胞缺乏与RSA:Daya发现人工终止妊娠的人类蜕膜有抑制细胞存在,而RSA者蜕膜上则无此种细胞。
9、细胞因子、生长因子等与RSA:动物实验显示细胞因子,生长因子异常与RSA有密切关系,对人类的影响需进一步研究证实。
10、自身免疫性疾病与RSA:最为明确的有系统性的班痕疮,其他如硬皮病、鱼鳞病、进行性全身性硬化症、特发性血小板减少性紫癫等。
(五)感染因素:
(六)男方因素:男方的染色体异常、酗酒及精子畸形均可引起RSA。
(七)部分RSA目前尚查不出致病因素,称为原因不明性RSA(unexplained recurrent abortion)。
二.临床表现
流产的主要症状为阴道流血和腹痛,阴道排出块状、肉样组织。也有部分流产患者无上述症状,或仅有少量的阴道咖啡液分泌,常是在孕期检查中发现胚胎已死亡,胚胎发育终止,或子宫内仅有一定孕囊,称无胚妊娠。
流产检查子宫异常或稍大,宫颈口可开大或关闭。随不同类型的流产体征各不相同。藉临床表现及检查可将流产分为先兆流产、难免流产、不全流产、完全流产,此外,还有两种特殊类型即当流产,习惯性流产。