排卵障碍，又称为不排卵，是女性不孕症的主要原因之一，约占25-30%。排卵障碍除引起不孕外，还可导致月经失调、闭经、多毛、肥胖等症状。另外，如果长期不排卵，性激素代谢紊乱，子宫内膜过度增生而无周期性孕激素的对抗作用，易发生子宫内膜癌及乳腺癌。所以对排卵障碍者应给予足够的重视，进行积极的检查和治疗。
一、排卵障碍的病因
卵泡发育及排卵是由下丘脑—垂体—卵巢性腺轴调控的，所以性腺轴的任何一个部位异常都可引起排卵障碍。
（一）、下丘脑性不排卵
下丘脑是性腺轴的关键环节，通过释放GnRH来调节垂体的功能。
1、 器质性病变，如颅咽管瘤、外伤、感染及先天发育异常。
2、 功能性病变：
⑴、精神病及过度紧张
⑵、体重过轻或过重 超过标准体重85-120%
⑶、剧烈运动
⑷、药物：长期服用氯丙嗪、避孕药
（二）、垂体性无排卵
1．肿瘤：如垂体腺瘤
2．损伤：缺血（席汉氏综合征）、炎症、放射、手术
3． 空蝶鞍综合征
（三）、卵巢性无排卵
1．先天性卵巢发育异常：45,XO , 47,XXX 等
2．Gn不敏感综合征：有卵泡，卵巢对Gn无反应，Gn高。病因不清，可能与自身免疫障碍或卵巢Gn受体缺乏有关
3．卵巢早衰：＜40岁闭经，FSH及LH＞40U/L , E2＜50pg /ml .
4．PCOS
5． 未破裂卵泡黄体化综合征（LUF）
（四）、其它内分泌腺的影响：
1．甲状腺
2．肾上腺
二、排卵障碍的诊断：
（一）、基础体温（BBT）
无排卵BBT为单相，有排卵为双相。一般BBT多在排卵后2-3天上升，少数在排卵日上升，升高幅度＞0.3度。BBT监测排卵方法简单、经济，但预测排卵不准确，误差±4天。再者仅80-90%排卵者BBT为双相，另有10—20%的排卵正常者BBT为单相；而且个别BBT为双相的却无排卵，如LUFS。
（二）、阴道脱落细胞：
阴道上1/3的上皮细胞对性激素变化敏感，在月经周期中也有周期性变化。如果月经后半期检测阴道脱落细胞仍为雌激素影响的角化细胞多而无周期性变化，表示无排卵。该方法操作繁琐，准确性差，目前应用很少。
（三）、宫颈粘液
月经后半期宫颈粘液仍为羊齿植物状结晶，无椭圆体，为无排卵。
（四）、子宫内膜检查
受卵巢雌、孕激素的影响，月经中期中子宫内膜有明显的中期性变化：经前5-7天为分泌晚期变化。如果月经前或来月经12小时内做子宫内膜检查为增殖期改变，表明无排卵。近年人们发现一种特殊情况，即假性黄体功能不全：为有排卵，黄体功能也正常，由于子宫内膜缺乏P受体，无分泌期改变，子宫内膜检查为增殖期改变。假性黄体功能不全的诊断是子宫内膜组织学检查+内膜P受体测定。治疗是卵泡期给予hMG与E2，以协同促进内膜P受体的产生。
（五）、血性激素测定
月经中期的不同阶段，血中性激素的水平是不同的，分析学清性激素水平是否正常，一定要考虑抽血时间。观察是否有排卵一般在两个时间测血性激素：①月经中期（排卵期），主要观察是否出现LH峰（>40U /L），和E2峰（400pg /ml）;②月经第21天（或来月经前7天），主要观察孕激素和雌激素水平，P>5ng/ml表明有排卵，P在6—10ng/ml，虽有排卵，但存在黄体功能不足，P>15ng/ml则正常。③月经第9天检测，如果FSH、LH<15U /ml、E2<100pg /ml，则卵泡发育不良，不排卵的可能性大。当然，其他时间检测血清性激素，也能判断排卵是否正常，比如PRL、T升高， LH/FSH>3等（非排卵期）。
（六）、尿排卵试条自我监测
（七）、超声卵泡监测
超声可分辨2-4mm的卵泡（阴道超声更清楚）。一般从月经周期第9天开始，1-3天观察1次，通过连续观察，可看到卵泡逐渐长大，并向卵巢表面迁移，第9-12天可确定优势卵泡（>14mm），排卵前卵泡每天长2-3mm。成熟卵泡18-24mm（自然周期17mm，hMG促排卵>18mm ,克罗米芬促排卵>20mm）,位于卵巢表面。
1．排卵征象：①卵泡破裂：卵泡塌陷、体积缩小、无回声区消失。
②血体、不规则有强回声光点的囊肿。
③盆腔积液：20%可见积液（排出4-6ml卵泡液，B超可测出>5ml液体）。
2．不排卵：①无卵泡发育
②优势卵泡
③LUFS：卵泡不破裂，持续存在，盆腔无积液
（八）、腹腔镜
如排卵，可见到排卵斑、血体—黄体
三、排卵障碍部位的判断及促排卵药物的选择
下丘脑—垂体—卵巢性腺轴任何部位异常，均可导致不排卵。有一些检查方法，能够确定性腺轴的异常部位。明确性腺轴的异常部位，对治疗有一定的知道指导意义，因为性腺轴异常部位的不同，用药种类与方法也不同。
（一）、内分泌测定：
1．泌乳素升高：
正常育龄妇女血清PRL值为5—25ng/ml，如果>25ng/ml即为升高。高水平的PRL对下丘脑—垂体—卵巢性腺轴功能起抑制作用，可能的机理为：①抑制下丘脑GnRH的合成与释放；②抑制雌激素对下丘脑、垂体的正反馈；③对卵巢的直接抑制作用。PRL >60ng/ml，就有可能发生闭经。
检测血清PRL水平，采血一般在早晨9—10点、空腹、安静状态下进行。当PRL >100ng/ml时，应常规行蝶鞍CT或MRT检查，以排除垂体腺瘤。因为血清PRL >50ng/ml时，约20%为垂体瘤；血清PRL >100ng/ml时，垂体瘤的可能性为50%；血清PRL >200ng/ml则几乎100%为垂体瘤；
治疗：溴隐亭、手术。
2．低促性腺激素状态：
正常生育年龄妇女血清FSH与LH为5—40IU/L，如果FSH与LH<5IU/L，为低促性腺激素性排卵障碍，表明病变在下丘脑或垂体，功能障碍，例如席汉氏综合征。治疗：GnRHa, hMG, rFSH.
3．高促性腺激素状态
血清FSH与LH>40IU/L,为高促性腺激素性排卵障碍，表明病变在卵巢，如卵巢早衰、性腺发育不全等。治疗：赠卵试管婴儿。
4．LH/FSH>3、T升高，为多囊卵巢综合征。治疗：二甲双胍、克罗米芬hMG, rFSH.等。
5．T3、T4、TSH，及尿17-羟、17-酮测定，排除甲状腺及肾上腺病变。
（二）、黄体酮试验
方法：黄体酮20mg/日、3-5天，停药2-10观察。
阳性：有撤药性出血，表明体内有雌激素，宫内膜呈增殖期改变，不排卵部位在下丘脑或垂体。治疗：克罗米芬hMG, rFSH.等。
阴性：无撤药性出血，说明体内缺乏雌激素，病变可能在卵巢或下丘脑及垂体。
（三）、尿促性素（hMG）试验：
对黄体酮试验阴性者行HMG试验，以确定不排卵部位在卵巢本身或之上。方法：hMG 150单位注射，每日1次，5—7天，超声观察有否卵泡发育及排卵。
阳性：有卵泡发育或排卵，病变在垂体或下丘脑。治疗：hMG, rFSH.
阴性：无反应，病变在卵巢本身。疗效差。
（四）、垂体兴奋试验：
方法：静脉注射GnRH 100ug, 注前及注射后15、30、60、120分各抽血一次，测LH水平。
阳性：与注射前比较，注射GnRH后30-60分，LH上升3倍。表明垂体反应良好，病变在下丘脑。治疗：GnRH。
阴性：与注射前比较，注射GnRH后LH水平无明显变化。病变在垂体。治疗：hMG, rFSH.
垂体兴奋试验的局限性：垂体虽然有病变，但未完全被破坏，仍可释放较多LH；有时垂体正常，但由于较长时间未受内源GnRH刺激，有一定惰性，一次垂体兴奋试验可能出现阴性反应。
（五）、克罗米芬（CC）试验：
CC 100mg、每日1次，连服天，用药前及停药5天测血清FSH及LH水平，如用药后FSH及LH升高3—10倍为阳性反应，表明下丘脑—垂体功能正常（病变可能在卵巢）；如果无明显变化，为阴性反应，病变在下丘脑。
四、排卵障碍的治疗
(一)、雌激素或人工周期
适用于体E2低子宫发育不良者
例如：倍美力0.25—0.5mg 22天 3个周期
补佳乐（戊酸雌二醇—天然雌激素），1 mg，21天，3个周期
人工周期3个，停药后性腺轴反馈性调节，个别病例可恢复自然排卵。对子宫发育不良者用6—12月人工周期，以促进子宫发育，有利于今后妊娠。
单纯雌激素促排卵率低，目前多作为辅助方法，用于CC 、促性腺素治疗的前一个周期，以增加体内E2水平及卵巢对FSH、LH敏感性。
（二）、克罗米芬（CC）
CC是目前临床上广泛应用的口服促排卵药物，方法简单，价格便宜。CC化学结构与雌激素类似，具有较强的抗雌激素作用和微弱的雌激素效应。CC与内源性雌激素竞争性与下丘脑及垂体雌激素受体结合，抑制雌激素对下丘脑的负反馈作用，促进GnRH 释放，GnRH 促进垂体释放FSH和 LH，结果诱导卵泡发育和排卵。CC适用于性腺轴功能基本完整、体内有一定量雌激素无排卵或稀发排卵者（月经稀发：>38，<3月者）。低雌激素患者对CC治疗无反应。另外，CC并不能改善卵母细胞的质量，因此，对排卵正常的妇女，应用CC并不能提高其妊娠率。
1．治疗方案：
（黄体酮后）D5—9 50mg 1/日。如果疗效不佳，CC剂量可逐渐增至200 mg/日。每个剂量可试2—3个周期。
一般停CC 5至10天排卵，故停药后先禁欲4天，第5天起隔日同房1次，共3次（3个5天法）。如果做卵泡监测，当成熟时（卵泡直径>20mm），尿LH峰仍阴性，肌注HCG5000-10000单位，在注射HCG当日和之后2天内，每日同房一次。如果停CC 20天仍不排卵，为CC 治疗失败。
2．疗效：
促排卵70%左右，每个周期妊娠20-30%，连续6个月累计妊娠率60-75%。妊娠低于排卵率的原因：①CC抗雌激素作用，使宫粘液变稠；②LDP；③LUF（31%）；④子宫内膜变薄；⑤其他不孕因素）。
3．副作用：
面潮红（10%）、腹胀或腹痛（5.5%）、恶心呕吐（2.2）、视力变化（1.5%）、多胎（4-9%）、过度刺激（单用几乎不发生），流产（20-25%）。
有卵巢肿大及肝功不好者禁用CC，PCO对CC反应敏感，易发生过度刺激，量不易过大。
4．几种特殊情况下CC的应用：
⑴．CC+地塞米松
适用于多毛、雄激素升高或对单纯CC治疗反应差者。地米抑制ACTH的夜间脉冲式分泌，降低肾上腺的雄激素水平，是卵泡微环境的雄激素水平下降，提高卵泡对Gn敏感性。
方法：CC 50mg D5—9 1/日
地塞米松 0.25-0.5mg D1—28或D3—20，睡前服
一旦妊娠即停地米。
⑵．CC+雌激素
在排卵期前后，通过补充雌激素，消除CC的抗雌激素副作用。适用于宫颈粘液不良，不怀孕者。
方法：CC 50mg D5—9 1/日
补佳乐 1mg D10—16（炔雌醇 0.05mg或倍美力0.3 mg ）
⑶．CC+hMG
方法：CC 50mg D3—7
hMG 75 U D5—卵泡成熟
该方法的优点是可降低或消除CC抗雌激素副作用，提高促排卵效果及卵子质量，增加怀孕机会。
⑷．CC+溴隐停
适用PRL高、单纯溴隐停治疗无排卵者或月经不调者。
方法：CC 50mg D5—9
溴隐停 2.5-5mg D1—28天
一旦妊娠停溴隐停。
（三）、他莫昔芬(Tamoxifen)
又叫三苯氧胺，临床上主要用于治疗乳腺增生和乳腺癌。其结构与CC相似，有抗雌激素作用，对宫颈黏液影响小，副作用较CC少，疗效与CC相似，多用于对CC无效者。
用法：月经第5～9天，20 mg/日，根据疗效，最大剂量可递增至20 mg/日。
排卵率80～90%，受孕率56%。副作用主要是致子宫内膜癌风险（长期应用）。对胎儿影响尚不清楚。目前用于不孕症的治疗较少，可用于功血的促排卵治疗。
（四）、注射用尿促性素（hMG）
绝经后妇女体内FSH水平较生育期妇女高13～14倍（卵泡期），LH升高3倍，持续5～10年。绝经20年后FSH和 LH仍高于生育期水平。hMG 即是由绝经期妇女尿液中提取的，所以又叫人绝经期促性腺激素。每支含FSH 75U, LH 75U。80年代，国产的丽珠、上海生物制药厂的产品开始生产和应用。
1． 适应症：
适用于内源促性腺激素不足或缺乏者，如席汉氏综合征、下丘脑性不排卵、CC治疗无效者及辅助生殖技术中。高促性腺激素闭经患者，如卵巢早衰，不宜用hMG促排卵。
2．用法：
定量法：D5～12天，hMG 75U，每日1次，停hMG 24小时后注射hCG 5000～10000U. 排卵一般在注射hCG后24～36小时左右，所以属患者注射hCG当日及之后两天同房。定量法用药简便，但疗效较差。
变量法：D3～5开始，hMG150U，每日1次，然后根据卵泡监测结果调整hMG 用量，待卵泡成熟，注射hCG 5000～10000U.变量法促排卵效果较好，但需要多次的卵泡监测。
CC+hMG疗法：促排卵效果确切，费用低，过度刺激发生的机会偏大。
3．疗效：
排卵率90%，妊娠率50～70%。
4．副作用：
过度刺激30%，多胎20～30%，流产率20%。
（五）、高纯FSH
hMG是由绝经期妇女尿液中提取的，含有大量杂质尿蛋白，约占99%，有效成分仅占1%，而且含有相同剂量的LH（75U）。杂质尿蛋白肌肉注射时可引起局部刺激（红肿、疼痛），极个别的可出现过敏反应。更主要的是所含的高剂量的LH可使卵泡过早黄素化，影响卵子质量和促排卵效果。为了克服hMG的缺点，上世纪80年代，通过生物化学的方法生产出了高纯FSH，每支含FSH 75U, LH＜1U，杂质尿蛋白含量＜5%。高纯FSH促排卵效果好，而且可以皮下注射。价格高，每只255元。目前没有同类的国产产品。
用法及剂量同HMG。主要用在试管婴儿的超促排卵，或多囊卵巢综合征（因其体内LH本来就高，用hMG促排卵易反应不良。
（六）、重组人FSH（rFSH.）
hMG及高纯FSH的生产原料均是绝经期妇女的尿液，一般生产够1个人用1个周期 的hMG需要20—30升绝经期妇女的尿液，一般生产够1个人用1个周期的高纯FSH需要的绝经期妇尿液更多。随着hMG及高纯FSH需要量的增加，在1985瑞士雪来诺公司每天所需的生产原料，即绝经期妇女尿液为3万升。每天收集这么大量的绝经期妇女尿液是很困难的，如果尿液中混有孕妇尿液（含大量hCG），又会影响药物的质量。因而人们又在寻找其他解决途径。随着生物技术的发展，上世纪90年代初，人们利用基因重组的方法生产出了重组人FSH 。基本过程是将FSH基因整合到鼠细胞株中，培养含FSH基因的鼠细胞株，让其合成、分泌FSH，分离、收集培养液中的FSH——即重组人FSH。重组人FSH每支含FSH 75u，LH＜0.001U，不含杂质蛋白，可皮下注射，促排卵效率高，对卵子无不良影响，受孕率较高，副作用少，尤其OHSS，但费用高。
用法及剂量同HMG。主要用在试管婴儿的超促排卵。目前国内无同类产品上市，据说丽珠集团已生产出来，正在申请药品批号。
（七）、绒促性素（hCG）
hCG是由孕妇的尿液中提取的，其分子结构、抗原性及生物活性皆相似，故可模拟内源LH峰，当卵泡发育成熟时给予，促进排卵、维持黄体功能。适用于卵泡发育成熟而不排卵者如LUF，或与其它促排卵药合用（如CC、HMG、高纯FSH.、rFSH.），促进排卵。单纯应用hCG无明显促进卵泡发育的作用。
1．HCG促排卵方法：
卵泡监测，当卵泡发育成熟（＞18mm）时，给予hCG 5000—10000U，一般注射 hCG后36小时左右排卵。如果卵泡大小在12—17mm时给予hCG，易发生FUF；如果卵泡＜12mm给予hCG，易发生卵泡闭锁。
2．HCG治疗LPD
排卵后第2天或BBT上升后3天或D16开始，hCG 1000-1500U，每3天1次，共3—5天。如怀孕，则持续用至孕10周。HCG半衰期较长，注射hCG后至少要停药7天，才能做妊娠化验，以免出现假阳性。
（八）、GnRH激动剂（GnRHa）
人工合成的一类结构与GnRH类似物质，例如达必佳、达菲林、丙胺瑞林等。这些制剂与GnRH受体有高度亲和力，其生物学效应较天然GnRH高50—200倍。GnRHa与GnRH受体结合形成激素受体复合物，刺激垂体释放FSH和 LH，促进卵泡发育及排卵。若持续使用GnRHa ，则垂体表面可结合的GnRH受体减少甚至耗竭，垂体对进一步的GnRH刺激不敏感，FSH、LH分泌处于低水平，卵泡发育停止，性激素水平下降，即所谓的降调节作用。停药后垂体及卵巢功能可完全恢复（约需6周）。
单独应用GnRHa 促排卵效果不佳。目前临床上主要利用其降调节作用，在做试管婴儿超促排卵中应用。其优点是：降调节后，①卵泡完全可以在外源性促排卵药物控制下生长、发育；②卵泡发育同步；③不会出现过早的内源性LH，提高卵子的质量；④不会自发排卵，利于工作按排。另外，临床上还常利用GnRHa 的降调节作用，治疗依赖性激素疾病，如子宫肌瘤、子宫内膜异位症、乳腺增生等疾病。
（九）、高PRL治疗
1．溴隐停
⑴ 给药方法：
①持续服药：2.5-7.5mg/日,连服3-6个月。为减轻副反应开始1.25mg ，2/日，饭后服，一周后至足量。4周后复查PRL水平，调整剂量，原则是应用最低有效量。
②间断给药：月经周期1—21 2.5-7.5mg/日。对闭经者用药3周，停2周，如4个周期未恢复月经，改持续疗法。
③阴道内给药：主要目的是为减轻副反应，适于胃肠反应大者，2.5-7.5mg/日。
④低剂量单次夜服法：晚10-11时，2.5mg/次。四周后改为1.25mg/次维持.。机理：使血中药物高峰与PRL峰一致，以发挥最大效应。
⑤附加强的松法：为减少副反应，每次服药前2小时，服强的松10mg，一周后递减，停强的松。
（2）疗效：
月经恢复者达73-100%，最快者可于治疗当月恢复。排卵率80%，一般排卵发生于治疗的1-21周，平均7周。妊娠率72%。溢乳消失率85%，一般在1-21周，平均6周。PRL下降者正常者可达近100%，对微腺瘤治愈率70-75%。
（3）副反应：
主要为恶心，另外有呕吐、头晕、眼花、疲倦、厌食、体位性低血压等。个别人反应严重，于治疗2-3天出现，逐渐消失。
（4）治愈标准：
服药3-6月后停药，一个月后复查PRL，如正常随访6月，PRL正常无溢乳，为永久治愈。
（5）对妊娠影响：
溴隐停治疗期间怀孕，或孕期应用溴隐停者，流产、畸形发生率未见增加，婴儿随访9年以上未见异常，证明其对妊娠的安全性。
2．其他麦角类衍生物
⑴．硫丙麦角林：25-50ug，睡前服。76-89%恢复月经，平均2月，疗程3-6月。
⑵．麦角苄酯：副反应轻，开始4mg，1/日，3周内增至4mg 3/日，用8个月。月经恢复95%，排卵72%，妊娠24%。
⑶．溴隐停SRO：2.5-5mg/日, 用3-6月。较隐亭疗效强，副反应低。
⑷溴隐亭LA：长效注射剂。
3．左旋多巴
左旋多巴进入体内，转化为多巴胺，抑制PRL分泌。0.5mg ，3/日, 用6-9月。一般用药后1月来月经，2月停溢乳，停药后多复发。
4．VB6：200mg 3/日， 3-6月。
5．手术治疗：适于巨腺瘤。
6．放疗：适于垂体瘤，副作用大，已少用。
五、促排卵的并发症
（一）、未破裂卵泡黄素化综合征（LUFS）
是指卵泡发育未成熟或成熟后，卵泡未破裂而颗粒细胞黄素化。临床上基础体温、阴道脱落细胞、宫颈黏液、子宫内膜及性激素测定的检查，均表现为有排卵，但连续B超检查及腹腔镜检查，无排卵。
发生率：自然周期10%，不孕症者42%，促排卵周期30-40%（主要在CC周期），重复发生者30%。
原因：月经中期无LH峰，或过低或延迟；异位症；盆腔粘连；高PRL；前列腺不足等。 CC可使卵巢基质及卵泡黄素化，所以CC促排卵周期LUFS发生率较高。
表现：临床无任何症自觉状及体征。
诊断：BBT双相，阴道脱落细胞、宫颈黏液、子宫内膜有周期性变，黄体期孕酮测定＞3ng/ml。连续B超检查及腹腔镜检查，无排卵。
治疗：仅对不孕症者治疗。
hCG突击给药法：卵泡成熟，hCG5千-1万。
hMG-hCG突击给药法：如上法无效，则hMG 150U+hCG 1万单位，时间方法同上。因自然周期中，LH峰时有个小的FSH峰。
HMG/hCG法促排卵
（二）、卵巢过度刺激综合征（OHSS）
OHSS是发生在促排卵药物应用后的严重并发症，主要表现为卵巢囊性增大，毛细血管通透性增强，血液浓缩，电解质紊乱，肝肾功能损害及血栓形成。OHSS是一种医源性疾病，可发生于排卵障碍妇女的促排卵中，但更多见于试管婴儿的超粗排卵。hMG/hCG促排卵易发生OHSS，单纯CC促排卵很少发生OHSS。另外，葡萄胎、绒癌、多胎妊娠也可发生OHSS。
发生机理：多个卵泡发育——大量E2——前列腺素及其他介质上升——毛细血管扩张——血浆外渗——水电解质率乱
临床表现：多发生于注hCG后3—10天，分轻、中、重三度。
轻度：轻度腹胀，体重略增加，卵巢直径＜5cm。
中度：腹胀、痛，腹水，体重增加＜4.5Kg，卵巢直径＜10 cm。
重度：卵巢＞10 cm，腹、胸水，体重增加＞4.5Kg，水电解质率乱，血压下降。
预防：PCO、用hCG距hMG＜24h、血E2＞2500pg/ml、大于14mm卵泡＞15个、卵巢直径＞6 cm、年轻瘦小等为发生OHSS的危险因素，慎用或停用HCG。
治疗：轻度——观察
中、重度：（1）绝对卧床，记出入量，测电解质、血压、体重、腹围等。
（2）扩容：低右，血浆、白蛋白。
（3）纠正水、电解质失衡。
（4）消炎痛及抗组织胺药。
（5）强的松
⑹ 丹那唑对抗E2
（三）、多胎妊娠
促排卵治疗后，多胎妊娠的发生率达16%。多胎妊娠，妊娠期及围产儿并发症增加。
（四）、促排卵与卵巢肿瘤
目前，有关于应用促排卵药物后发生肿瘤的零星病例报道，是巧合还是两者间有内在联系，尚无定论。
1．卵巢癌
担心促排卵药物诱发卵巢癌的原因：①促排卵药物促进卵巢上皮组织增生分化，从而增加癌变的危险性；②促排卵药物使排卵数目及次数增加，卵巢上皮反复损伤修复，增加肿瘤发生风险。
2．乳腺癌
促排卵周期，多个卵泡发育，产生高水平的雌、孕激素，是妇女面临乳腺癌潜在性生长的环境。
目前，多数学者认为促排卵药物并不增加肿瘤风险