更好反应病情和指导治疗？这个“正火“的乙肝新指标你知道吗？

对于肝病患者、尤其是乙肝患者来说，最担心的病情恶化情况可能就是肝癌了。目前在我国，诱发肝癌的最普遍的因素依旧是病毒性肝炎，而乙肝又是病毒性肝炎中的一个代表。肝细胞癌的分子机制一直是热点话题，如果能更好地了解乙肝是如何引发肝癌的，就能帮助科学家们更好地对症下药，找到更有效的抗癌药物靶点。

今天，我们就给大家带来自日本的关于乙肝病毒HBV X蛋白的致癌机制研究。

我们之前的科普文章已经报道许多关于恩替卡韦ETV或者TDF抗病毒治疗降低乙肝病毒HBV相关肝细胞癌HCC 发生的风险，以及各种药物预防肝癌的效果比较。然而，即使经过抗病毒治疗，每年发展成肝细胞癌的患者仍然不可忽视。

HBx蛋白已在不少研究中被报道是一个强力的致癌因子，它与宿主细胞内的许多转录因子相互作用。URL1是肝癌里的一种致癌基因，它可导致肝细胞的DNA损伤。URL1在肝细胞癌的发展中其关键作用，然而乙肝病毒HBV是否会调节URL1仍然不清楚。

这项研究围绕这个问题进行了分子机制研究。通过细胞培养和临床肝癌患者的样本分析，研究证明了乙肝病毒HBV相关肝癌的肿瘤组织中经常表达URL1蛋白。通过细胞实验，HBx蛋白能够激活URL1的启动子。HBx不含DNA结合结构域，而是通过影响表观遗传机制或信号转导因子间接调节靶基因。该研究接着证明了c-MYC参与了HBx诱导URL1的机制。c-MYC是一个报道较多的因子。目前报道表明，HBx能通过抑制c-MYC的泛素化增加该因子的稳定性，并且促进c-MYC诱导肿瘤形成。临床样本分析也表明，乙肝病毒HBV的整合在c-MYC上的频率在早发型HBV相关肝癌样本上明显高于晚发型HBV相关肝癌样本。研究对临床样本进行染色质免疫沉淀分析，结果表明与非肿瘤肝组织相比，乙肝相关肝癌的肿瘤组织中URL1启动子区c-MYC的招募显著增加。

研究还表明，GACGCG序列也在乙肝相关肝细胞癌中起到与c-MYC结合位点的作用，这可能是c-MYC在肝癌中频繁出现的机制。该研究还发现，URL1和HBx可能存在竞争性转录，一方面，URL1会与RPB5相互作用，抑制RNA聚合酶2的定向转录，另一方面，HBx也与RPB5结合，此时并不与URL1结合，形成一个三聚体复合物以导致HBV启动子的反式激活。这些结果提示HBx与c-MYC参与了乙肝相关肝细胞癌中URL1的表达。但是关于URL1在其中的确切致病作用仍然有待进一步研究。

万一乙肝患者出现肝癌，目前的临床指南优先考虑的是肝细胞癌的治疗，同时建议在肝癌的治疗时应进行抗病毒治疗，以降低进一步的肝损伤或者乙肝病毒HBV再激活引起肝癌的复发。HBx与c-MYC都是众所周知的致癌因子，这项研究中发现的转录机制表明，URL1可能是乙肝相关肝癌的理想靶点，因为它同时参与了肝炎和肝癌，直接靶向于URL1可能对乙肝相关肝细胞癌的治疗更加有效。让我们一起共同期待肝癌抗癌药物的突破吧!