奥腾折帕(otenzepad)—新型心律失常治疗药物

奥腾折帕是2种光学异构体组成的外消旋化合物，具有显著的临床疗效。奥腾折帕还可提高心率，在治疗与低血压有关的心搏徐缓方面也有一定潜力。奥腾折帕的安全范围比较宽，主要因为该化合物没有其他毒蕈碱受体拮抗剂所具有的心脏外抗毒蕈碱功能。但该化合物和地高辛还是存在相互作用的可能性。
临床试验50名不同类型的心律过缓患者，包括病窦综合征（n=28），房室传导阻滞（13），病窦综合征+房室传导阻滞（7）以及心搏徐缓型房颤（2），应用奥腾折帕270-810mg/day口服治疗。患者的24小时心率出现剂量依赖性的提高。最大RR间隔剂量依赖性的降低。67.9%的病窦综合征患者以及76.9%的房室传导阻滞患者的心电图有了显著的改善。
奥腾折帕的药代动力学不符合以吸收和清除半衰期为基础的经典房室模型，主要是因为在口服给药后个体的血浆浓度曲线会出现多个峰。临床研究：18名健康志愿者30分钟静脉输注奥腾折帕（1、5、10、20、35和50mg），清除率为670ml/min，平均停留时间（MRT）为2.7h，Vdss为103L。8名健康志愿者参加的双盲交叉试验检测了奥腾折帕（40mg）单次静脉注射的受体结合和药效学特性。
放射受体分析以及HPLC分析表明心率增加和M2-受体占有率之间有线性相关，表明注射奥腾折帕后没有显著的立体选择性代谢物以及活性代谢物出现。48名健康志愿者随机分组接受单次口服安慰剂或奥腾折帕（120、240或480mg），该试验考察奥腾折帕的口服药代动力学。
奥腾折帕的口服生物利用度为45%，MRT为12.5h，tmax在给药后2.5h出现。奥腾折帕的口服药代动力学使其适合每日口服两次。口服120mg，每日2次或240mg，每日2次，3天后血药浓度可以达到稳态。奥腾折帕胃肠吸收慢，这是口服奥腾折帕药代动力学的限速步骤[3]。健康志愿者单次口服奥腾折帕后，原型化合物从尿中排出的比例为3-7%，表明该化合物主要通过肝脏清除。
药效学显示，奥腾折帕以简单竞争方式和毒蕈碱胆碱能受体结合，其对M2受体的亲合性是神经节（M1）受体的7倍，是腺体（M3）受体的36倍。奥腾折帕的（+）-异构体对M2-受体的活性是（-）-异构体的8倍。临床前研究：静脉给药奥腾折帕剂量依赖性地提高清醒狗的心率。奥腾折帕的阳性变时性（chronotropic）效应伴随有LVdP/dtmax的提高和SV的降低。
临床研究：通过放射受体检测分析了奥腾折帕对不同亚型受体的亲合性。单次静脉注射奥腾折帕（40mg）后，87%的M2-受体、67%的M1-受体以及29%的M3-受体被奥腾折帕所占据。10小时内受体占有率回复到对照值。注射后2小时，心率增加27/min。心得安没有影响奥腾折帕的变时性效应。在心率增加和M2-受体占有率之间有线性关系。奥腾折帕作用的持续时间长，这一点要优于阿托品，阿托品的作用时间短需要在短时间内重复注射。48名健康志愿者单次给药奥腾折帕（120、240或480mg）。250和480mg组的志愿者的心率显著提高，分别提高15/min和21/min。480mg剂量组也显著提高了DBP。
动物毒理：大鼠和狗重复口服给药奥腾折帕，安全性良好，体外实验也没有观察到致突变效应。不良反应：8名志愿者在单次静脉注射奥腾折帕（40mg）后唾液分泌显著增加。但3名志愿者口服奥腾折帕（120、240或480mg）后没有观察到抗毒蕈碱样效应。50名不同类型心搏徐缓的患者接受奥腾折帕270-810mg/day口服给药。不良反应包括心悸、口干和头痛，不良反应均为轻度以及可耐受性。
药物相互作用显示，奥腾折帕可能会降低洋地黄类药的效果，因为奥腾折帕可降低迷走神经兴奋性，而洋地黄的效应之一是提高迷走神经兴奋性。