尚不清楚，有人认为本病为一自身免疫性疾病。原发性口眼干燥症与HLA-B8-DRW3遗传表型有关，而伴类风湿性关节炎患者与HLA-DRW4相关，文献中有家族发病的报告。患者血清有抗巨细胞病毒的IgM型抗体滴度增高，有某些证据支持EB病毒在SS合并RA发病中起作用。一定周龄的NZB／NZW小鼠唾液腺导管有大量淋巴细胞浸润，并出现一系列自身免疫现象，认为这种小鼠存在一种原发的β细胞过度反应，为多克隆性质，直接针对多种自身与非自身抗原决定簇，产生多种自身抗体和免疫复合物，包括对抑制性T细胞抗体的产生，使其功能缺陷，并延续β细胞的过度反应而发病。人类的SS可能有类似的发病机制。已证明人类SS患者小唾液腺中的小淋巴细胞灶，主要由β细胞与浆细胞组成，而较大病变主要中央由T细胞浸润组成，周边区为β细胞与浆细胞。T细胞中TH亚群占优势，病变早期是抗原识别与／或移行至病变区的β细胞与浆细胞引起的组织损伤。其机制可能是抗体依赖细胞介导的淋巴细胞毒反应或产生了细胞毒抗体，通过淋巴细胞趋化因子等使T细胞在病变区积聚。
