高血压持续5～10年，即可引起肾脏小动脉硬化（弓状动脉及小叶间动脉肌内膜增厚，入球小动脉玻璃样变），管壁增厚，管腔变窄，进而继发肾实质缺血性损害（肾小球缺血性皱缩、硬化，肾小管萎缩，肾间质炎细胞浸润及纤维化），致成良性小动脉性肾硬化症 (benign arteriolar nephrosclerosis)。
近代，由于高血压病人日益增多，良性小动脉性肾硬化症发病率也在明显上升。西方国家统计，终末肾衰竭病人中此病占第二位（约占25%），仅次于糖尿病肾病；我国1999年统计，在终末肾衰竭腹膜透析及血液透析病人中此病分别占第二位（占14.8%%）及第三位（占8.9% ），前者仅次于肾炎，而或者仅次于肾炎及糖尿病肾病。为此，我们对高血压肾损害必须要有充分认识，并积极防治。
一、预防良性小动脉性肾硬化症发生的治疗
早期进行降血压治疗，并将血压降达目标值是预防良性小动脉性肾硬化症发生的关键。这就需要回答如下三个问题：
（一）血压上升至多高就应开始治疗？
90年代初，美国进行了高血压"多重危险因素干预试验"（MRFIT），结果表明：血压正常偏高(135/85mmHg)的个体，发生终末肾衰竭的危险性较正常血压(120/80mmHg)个体高两倍；而高血压为3级(180～209/110～119mmHg)或4级(＞210/120mmHg)的病人，发生终末肾衰竭的危险性较正常血压个体高12倍。随着血压增高，高血压患者发生终末肾衰竭的危险性呈指数上升。所以，为有效地防止高血压肾损害发生，不但必须对3～4级高血压患者认真治疗，控制住高血压；而且，对1～2级轻症高血压患者，乃至血压正常偏高的个体也应积极治疗（包括非药物治疗，即减肥、戒烟、限制食盐＜6g/d、限量饮酒、适当增加体力活动及保持乐观情绪等）。1～2级轻症高血压患者数量极大，必须给予充分重视。
（二）系统高血压应该降低到什么水平？
从前传统概念是降低至140/90mmHg左右。但是正如上叙，MRFIT已证实这一降压程度很不够，不能完全预防高血压肾损害发生。
根据许多临床试验资料，现在认为若要有效预防良性小动脉性肾硬化症发生，平均动脉压(MAP)应控制达≤100mmHg，故血压宜降达130/85mmHg，降低收缩压及脉压尤重要。而且，对于易于发生高血压肾损害的人群（并发糖尿病、高脂血症或高尿酸血症的病人），血压需要降得更低。
（三）应选择应用什么样降压药？
许多试验已证实，大多数高血压病人的肾脏小动脉处于收缩状态，肾血管阻力增高，而肾脏小动脉的持续收缩正是致成良性小动脉性肾硬化症发生的重要原因。为此，想最有效地预防良性小动脉性肾硬化症发生，则应选用能明显减低肾血管阻力的降压药进行治疗。在现代第一线降压药中，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 (AT1RA)，钙通道阻滞剂（CCB），β受体阻断剂及α受体阻断剂均能减少血管阻力。利尿药具有双向作用，如果利尿过度，细胞外容量下降，肾血管可发生收缩；但是，如果用药适量，细胞外容量正常，肾血管阻力仍将下降。因此，上述各种降压药临床均可选用。
高血压病人常并发糖尿病、高脂血症及高尿酸血症等病，在选用降压药还应注意药物对这些代谢的影响，如长期服用利尿药及β受体阻断剂能增高血糖及血脂，而ACEI及α受体阻断剂却有助于降低血糖及血脂；利尿药增高血尿酸，而AT1RA中氯沙坦却降低血尿酸等。
二、良性小动脉性肾硬化症发生后高血压的治疗
良性小动脉性肾硬化症发生后，由于部分肾单位被毁坏，残存肾单位为代偿排泄代谢废物，肾小球即会出现高压、高灌注及高滤过（"三高"），而此"三高"具有两面性，若持续存在又会促使残存肾小球本身硬化，加速肾损害进展。所以，在良性小动脉性肾硬化症发生后，高血压的治疗即应同肾实质高血压治疗一样，以保护残存肾单位、延缓肾损害进展为主要目的。
要达到这一目的又必须回答如下两个问题：
（一）为有效保护肾脏应将血压降到什么程度？
传统的观点认为血压降得"过低"会减少心、脑及肾脏血流灌注，影响这些重要脏器功能。但是，近年这一观点已受到严重挑战，不少肾脏病学者已进行了各种临床试验对其重新审视，其中，90年代初美国国立卫生研究院领导的"肾脏病改变饮食试验"（MDRD）的研究成果尤引人注目。
该协作组进行了多中心、大样本、前瞻性的临床对照观察，比较了不同降压目标值对延缓肾脏病病人肾损害进展的影响。其研究结果认定：对于尿蛋白超过1g/d（尤其出现大量蛋白尿）的肾脏病病人， MAP必须严格控制达92mmHg才能有效延缓肾损害进展，而且，在相同MAP水平上，降低收缩压（及脉压）比降低舒张压更重要。因此MDRD协作组推荐尿蛋白超过1g/d的病人应将血压控制达125/75mmHg。
至于，尿蛋白少于1g/d的肾脏病病人，肾实质性高血压应降到什么程度？MDRD试验未结论。但是在MDRD试验中，尿蛋白少于1g/d的病人MAP被降到92mmHg与降到97mmHg预后无异。因此1999 年"世界卫生组织/国际高血压联盟制订的高血压治疗指南"（1999WHO/ISH指南）推荐此组病人应将MAP降至97mmHg（血压130/80mmHg）。
MDRD试验还对肾实质性高血压病人MAP控制达上述水平后安全性做了研究。该降压目标值不但对肾脏病有益，而且对并存的冠心病也很安全，在整个治疗过程中并未增加任何心血管事件。但是，该降压目标值对并存的脑血管疾病安全度如何？MDRD试验未做报道。
(二)为有效保护肾脏应选用哪些降压药物？
在能把血压将达目标值的前提下，要首选能更有效保护肾脏的降压药物。
1．血管紧张素转换酶抑制剂 现已公认在全部降压药中，ACEI是保护肾脏最有效的药物，对延缓肾损害进展疗效尤显著。因此，应予首选。
ACEI治疗高血压时其肾脏保护作用机理是什么？ 该类药能通过两种效应延缓肾损害进展，即血液动力学效应及非血液动力学效应。血液动力学效应是指改善肾小球内"三高"而发挥的效应：① ACEI能从血管阻力及血容量两方面有效地降低系统高血压，系统高血压降低即能间接改善肾小球内"三高"。② ACEI还能扩张肾小球出、入球小动脉，且扩张出球小动脉作用强于扩张入球小动脉，故又能直接使肾小球内"三高" 降低。因而能有效延缓肾损害进展。非血液动力学效应是指减少肾小球内细胞外基质（ECM）蓄积而起的效应：①血管紧张素Ⅱ（AⅡ）能刺激肾小球细胞合成ECM，ACEI阻断了AⅡ产生，故能减少ECM生成。②AⅡ还能刺激纤溶酶原激活剂抑制物（PAI）生成，故能使纤溶酶原转换成纤溶酶减少，进而使金属基质蛋白酶（MMP）产生减少，纤溶酶及MMP都具有降解ECM作用，故AⅡ能通过上述机制减少ECM降解，ACEI阻断了AⅡ生成，即有利ECM降解。所以，ACEI能减少肾小球内ECM蓄积，减慢肾小球硬化进展。
有作者把降低系统高血压进而改善肾小球内"三高"延缓肾损害进展的机制称为"血压依赖性效应"，而把与降低系统高血压无关的其它作用机制（如直接扩张出球小动脉作用及减少ECM蓄积作用）称做"非血压依赖性效应"。虽然全部降压药均具有血压依赖性肾小球血液动力学保护效应，但是其中多数却无非血压依赖性效应，因此ACEI在所有降压药中肾脏保护作用最著。
应用ACEI治疗肾实质性高血压时有什么注意事项？ 肾功能不全病人，当血清肌酐（SCr）＜265μmol/L（3mg/dl）时可应用ACEI降血压及保护肾功能，但是必须密切监测血钾及SCr变化。用ACEI后由于醛固酮生成减少，血钾可能增高，加之肾功能不全肾脏排钾障碍，故易发生高血钾症；另外，用ACEI后，正如前叙，由于其扩张出球小动脉作用强于扩张入球小动脉，肾小球滤过率会减低，SCr可能增高。所以，用药后、尤其用药初头两月内必须认真监测血钾及SCr变化。
一旦出现SCr增高，还需认真区分其为正常或异常反应：若增幅不超过30%，为正常药物反应（这与ACEI阻断AⅡ生成导致出球小动脉适度扩张肾小球滤过率下降相关），不应停用ACEI；但是，如果SCr增幅超过30%，乃至50%，即为异常药物反应，应及时停用ACEI。此异常反应往往出现在肾脏缺血时（如肾脏病人过度利尿导致脱水，肾病综合征高度水肿有效血容量不足，并发冠心病心衰左心博出量减少，以及肾动脉狭窄等），由于肾脏血流灌注减少，为维持足够肾小球滤过率，就必须使出球小动脉收缩，而该处血管收缩正主要靠AⅡ作用完成。用ACEI后，AⅡ生成减少，出球小动脉扩张，破坏了这一代偿机制，肾小球滤过率显著下降，SCr即明显升高。肾小球血液动力学的这一异常反应，在及时停用ACEI后一般均可恢复。当SCr恢复至原水平，且肾缺血因素也被纠正后（上述头三个肾缺血因素都能被纠正），为控制系统高血压及保护肾脏仍可再用ACEI；但是如果肾缺血因素未能纠正（如肾动脉狭窄未行血管重建治疗），则不宜再用ACEI。
肾功能不全严重至SCr＞265μmol/L（3mg/dl）时，原则上应禁用ACEI。因为此时残存肾小球已甚少，高压、高灌注及高滤过已是其必不可缺的代偿机制，ACEI破坏此代偿后SCr就必将迅速升高；而且，肾功能损害至如此严重时，用ACEI也极易诱发高血钾症。当然，如果病人已发展至终末肾衰竭进入透析后，为控制高血压又可再用ACEI，因为，此时已无必要再担心ACEI对残存肾小球的不良影响，而且高血钾症也很易被透析防治。
应用ACEI治疗肾实质性高血压时如何具体选药？ ACEI类药物现有20余种，具体选用时有两条原则可供参考：①应选用对肾组织渗透力高的药物，如贝那普利(benazepril)及雷米普利（ramipril）。对肾组织渗透力高才能最有效地抑制肾脏局部肾素-血管紧张素系统（RAS），发挥最大治疗效益。②宜选择肾脏及肾外双通道排泄的药物。肾实质性高血压病人常有肾功能不全，此时药物若仅能从肾脏排泄则易蓄积而增加副作用，故宜选用双通道（如肾脏及肝胆）排泄者。ACEI中福辛普利 (fosinopril)从胆汁排泄量最大，至终末肾衰竭前毋需调整剂量，而贝那普利及雷米普利也能部分从胆汁排泄，肌酐清除率＜30ml/min才需减量，均为较好的双通道排泄药物。
2．血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 AⅡ至少具有4种受体（AT1R、AT2R、AT3R、AT4R），其中致病效应主要通过AT1R介导。90年代已有多种AT1RA问世，我国现已上市氯沙坦（losartan）、缬沙坦（vasartan）及伊贝沙坦（irbesartan）等药。
理论上讲，该类药具有ACEI类似疗效，且比ACEI存在如下优点：①作用不受ACE基因多态性影响；②也能抑制非ACE催化产生的AⅡ致病作用；③促进AⅡ与AT2R结合发挥"有益"效应。此三项优点结合起来将可能使AT1RA的降血压及器官保护作用更有效。此外，AT1RA的副作用也比ACEI轻：①AT1RA多以肾外（胆汁）排泄为主，故肾功能不全时体内不易蓄积，直至终末肾衰竭（肌酐清除率﹤10ml/min）才需减量。②ACEI能通过抑制激肽酶使体内缓激肽、前列腺素及P物质增多，刺激呼吸道咳嗽，而AT1RA不影响激肽酶，无咳嗽副作用。由于副作用轻病人对AT1RA更易耐受。
现在AT1RA同ACEI一样也能作为治疗肾实质性高血压（包括良性小动脉性肾硬化症发生后的高血压）的首选药。氯沙坦及伊贝沙坦治疗2型糖尿病病人高血压的循证医学试验已于2001年完成，两药均显示了良好降血压及肾脏保护疗效。
应用AT1RA及ACEI时均需注意病人钠入量，钠过多会明显影响降压疗效。所以，服用这两类药时一定要限制食盐，并提倡合用小剂量利尿剂（肌酐清除率＞25ml/min时用噻嗪类利尿药，肌酐清除率＜25ml/min时噻嗪类药已失效，需用袢利尿剂。
3．钙通道拮抗剂（CCB） CCB治疗高血压的疗效早已肯定，但是该类药中双氢吡啶类CCB在治疗肾实质性高血压时，对肾脏的作用多年来却存在严重争论。双氢吡啶类CCB同ACEI类似，对肾小球血液动力学也有直接作用，但是，它的作用却与ACEI正好相反，是扩张入球小动脉强于扩张出球小动脉。因此有学者认为，双氢吡啶类CCB虽能降低系统高血压，但它同时扩张了入球小动脉，故肾小球内"三高"不是降低，而是升高，对保护肾脏不利。这一观点主要来自于某些动物试验，但是另一些动物试验对其并不支持，因此一直存在争论。
近年一些临床研究的结果似乎已能对此澄清，即用双氢吡啶类CCB治疗肾实质性高血压时（治疗良性小动脉性肾硬化症发生后的高血压与此相似），肾小球内血液动力学的变化是有利（"三高"降低）还是有害（"三高"升高）关键要看能否将系统高血压降到目标值。研究证明，将系统高血压降达目标值后，此时降低高血压的效益已能克服其扩张入球小动脉的弊端，而使肾小球内"三高"改善。
此外，双氢吡啶类CCB也具有一些非血液动力学效应，据报道该类药能减轻肾脏肥大，减少系膜组织对大分子物质的捕获，减弱生长因子的有丝分裂反应，抑制自由基形成，促进一氧化氮产生、改善线粒体钙负荷及降低残存肾单位代谢等，它们也都可能发挥肾脏保护效益。
与ACEI及AT1RA比较，CCB在治疗高血压上还有如下优点：降血压作用强，降压作用不受钠入量影响；肾功能衰竭病人仍能应用，无引起高血钾副作用。
4．其它降血压药物
已证实现代常用的其它降压药如利尿药、β受体阻断剂及α受体阻断剂等，都具有血压依赖性肾小球血液动力学保护效应（降低系统高血压而间接降低肾小球内"三高"），但是，至今并未发现它们具有非血压依赖性肾脏保护作用，为此，它们在降压治疗上只能作为配伍药用。
综上所叙，良性小动脉性肾硬化症发生后治疗高血压的选药原则是：首选ACEI（或AT1RA）配伍小剂量利尿剂；效果不满意时，加CCB；如仍效差，心率快者加β受体阻断剂或α及β受体阻断剂，心率慢者改非双氢吡啶CCB为双氢吡啶CCB；降压还不满意，最后再加α受体阻断剂。
除积极治疗高血压外，良性小动脉性肾硬化症导致的肾功能不全也需处理。在未进入终末肾衰竭前，应按非透析保守疗法治疗；进入终末肾衰竭后，则应及时进行透析或肾移植，详细治疗措施此处不拟再叙。
参考文献
1. 谌贻璞. 高血压肾脏损害的预防及治疗. 见： 孙宁玲、徐成冰主编. 今日高血 压. 北京：中国医药科技出版社，2000. 302-306.
2. 谌贻璞. 肾脏疾病与高血压. 见： 余振球等主编. 实用高血压学. 第二版. 北京：科学出版社，2000. 1178-1197.
3. 谌贻璞，董葆. 肾实质性高血压治疗进展. 中华肾脏病杂志，1999， 15：384－385.
4. 高血压联盟. 中国高血压指南(试行本). 中国医药导刊， 2000， 2：3-25.
5. 谌贻璞. 双氢吡啶类钙拮抗剂的肾脏保护作用. 中国医药导刊，2000， 2：8－10.
6. 谌贻璞. 小动脉性肾硬化症. 中华内科杂志，2001，40：414－416.
7. 程虹，谌贻璞. 血管紧张素转换酶抑制剂在肾脏病治疗中的合理应用.中国医药导刊，2002（即将发表）.
8. Nelson EB， Harm SC， Goldberg M， et al. Clinical Profile of the First Angiotensin II (AT-1 Specific) Receptor Antagonists. In： Laragh JH， Brenner BM (eds). Hypertension. Pathophysiology， Diagnosis， and Management. 2nd ed. Vol 1. New York： Raven Press， 1995. 2895-2916.
9. Laragh JH， Blumenfeld JD. Essential Hypertension. In： Brenner BM (ed). The Kidney. 5th ed. Vol 2. Philadelphia： W.B.Saunders， 1996. 2071-2105.
10. De Leeuw PW， Birkenh？ger WH. Renal Hemodynamics and Glomerular Filtration in Essential Hypertension; Effects of Treatment. In： Hansson L， Birkenh？ger WH (eds). Assessment of Hypertesive Organ Damage. Amsterdam： Elsevier， 1997. 344 -363.
11. Toto RD， Mitchell HC， Smith RD， et al. "Strict" blood pressure control and progression of renal disease in hypertensive nephrosclerosis. Kidney Int， 1995， 48：851-859.
12. Peterson JC， Adler S， Bukart JM， et al. for the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study Group. Blood pressure control， Proteinuria and the Progression of Renal Disease. Ann Intern Med， 1995， 123：754-762.
13. The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention， Detection， Evaluation， and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med， 1997， 157： 2413-2446.
14. Weir MR， Dworkin LD. Antihypertension drugs， dietary salt， and renal protection： how low should you go and with which therapy？ Am J Kidney Dis， 1998， 32：1-22.
15. Guidelines Subcommittee. 1999 World Health Organization-International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. J Hypertension， 1999， 17：151-183